Письмо государственного министра по вопросам преступности, полиции и пожарной безопасности Консультативному совету по злоупотреблению наркотиками (ACMD) в ответ на рекомендации ACMD об использовании и вреде дифенидина.

Дифенидин является стимулятором и был добавлен в список II Конвенции о психотропных веществах 1971 года во время 64-го заседания Комиссии по наркотическим средствам (CND) в апреле 2021 года.

ACMD рекомендует добавить соединения дифенидин, эфенидин и метоксифенидин (также известный как метоксфенидин) в класс B Закона о злоупотреблении наркотиками 1971 года в соответствии с классификацией кетамина и других контролируемых диссоциативов, таких как метоксетамин и материалы, связанные с PCP.

Переписка

Польза и вред дифенидина

Ответ правительства на обзор ACMD доказательств использования и вреда дифенидина.

От:: Министерство внутренних дел , Консультативный совет по злоупотреблению наркотиками и достопочтенный Крис Филп, член парламента
Опубликовано: 10 августа 2023 г.

Документы

Ответ правительства на проверку ACMD доказательств использования и вреда дифенидина (доступно)

HTML

Ответ правительства на проверку ACMD доказательств использования и вреда дифенидина

PDF , 123 КБ , 2 страницы

Подробности

Дифенидин является стимулятором и был добавлен в список II Конвенции о психотропных веществах 1971 года во время 64-го заседания Комиссии по наркотическим средствам (CND) в апреле 2021 года.

В 2022 году правительство поручило ACMD предоставить рекомендации по соответствующей классификации и включению в списки дифенидина в соответствии с Законом о злоупотреблении наркотиками 1971 года, на что оно ответило своим отчетом в мае 2023 года .

Опубликовано 10 августа 2023 г.

Переписка

Ответ правительства на проверку ACMD доказательств использования и вреда дифенидина (доступно)

Опубликовано 10 августа 2023 г.

Достопочтенный Крис Филп, член парламента,
государственный министр по вопросам преступности, полиции и пожарной охраны
Маршам-стрит, 2,
Лондон
SW1P 4DF

Профессор Оуэн Боуден-Джонс,
председатель Консультативного совета по злоупотреблению наркотиками (ACMD)

Д-р Дэвид Вуд,
председатель рабочей группы по дифенидину и родственным веществам, ACMD
C/o, 1-й этаж,
Пил-билдинг,
2, Маршам-стрит,
Лондон ,
SW1P 4DF

Только по электронной почте ACMD@homeoffice.gov.uk.

10 августа 2023 г.

Дорогие Оуэн и Дэвид,

Ответ правительства на рекомендации ACMD по дифенидину и родственным веществам.

Я благодарен ACMD за советы по дифенидину и родственным ему веществам. Ниже я изложил каждую рекомендацию и ответ правительства:

ACMD рекомендует добавить соединения дифенидин, эфенидин и метоксифенидин (также известный как метоксфенидин) в класс B Закона о злоупотреблении наркотиками 1971 года в соответствии с классификацией кетамина и других контролируемых диссоциативов, таких как метоксетамин и материалы, связанные с PCP.

Ответ правительства

Правительство принимает эту рекомендацию и намерено разработать закон для ее реализации при условии одобрения парламентом.

Поскольку эти материалы не имеют медицинского применения, рекомендуется включить их в Приложение 1 Положений о злоупотреблении наркотиками 2001 года (с поправками) и добавить в Приложение 1 Приказа о злоупотреблении наркотиками (наименование) (Англия, Уэльс и Шотландия). 2015 г., к которому применяется раздел 7 (4) Закона о злоупотреблении наркотиками 1971 г.

Дифенидин
Эфенидин
Метоксифенидин (также известный как метоксфенидин)

Ответ правительства

Еще раз спасибо за ваш совет.

Искренне Ваш,

Достопочтенный Крис Филп, член парламента

Государственный министр по вопросам преступности, полиции и пожарной охраны

Исследования и анализ

Обзор ACMD доказательств использования и вреда дифенидина

Консультативный совет по злоупотреблению наркотиками провел анализ данных об использовании и вреде дифенидина и других родственных веществ.

От:: Консультативный совет по злоупотреблению наркотиками
Опубликовано: 25 мая 2023 г.
Последнее обновление: 26 мая 2023 г. — Посмотреть все обновления

Документы

Обзор ACMD доказательств использования и вреда дифенидина (доступно)

HTML

Обзор ACMD доказательств использования и вреда дифенидина

PDF , 417 КБ , 36 страниц

Этот файл может не подойти пользователям вспомогательных технологий.

Запросите доступный формат.

Письмо ACMD министру внутренних дел: обзор ACMD дифенидина (доступно)

HTML

Письмо ACMD министру внутренних дел: обзор ACMD дифенидина

PDF , 149 КБ , 4 страницы

Этот файл может не подойти пользователям вспомогательных технологий.

Запросите доступный формат.

Подробности

В 2022 году Консультативному совету по злоупотреблению наркотиками (ACMD) было поручено дать рекомендации по соответствующей классификации и включению дифенидина в соответствии с Законом о злоупотреблении наркотиками 1971 года. Дифенидин был добавлен в Список II Конвенции о психотропных веществах 1971 года во время 64-е заседание Комиссии по наркотическим средствам (CND) в апреле 2021 г.

ACMD написал этот отчет, описывающий использование и вред дифенидина и родственных веществ эфенидина, метоксифенидина, фторлинтана и изофенидина. В отчете представлены рекомендации по их классификации и планированию после тщательного анализа имеющихся доказательств.

Опубликовано 25 мая 2023 г.
Последнее обновление 26 мая 2023 г. + показать все обновления

Исследования и анализ

Обзор ACMD доказательств использования и вреда дифенидина (доступно)

Обновлено 26 мая 2023 г.

1. Введение

1.1 43-е заседание Комитета экспертов Всемирной организации здравоохранения по лекарственной зависимости рассмотрело 1,2-диарилэтиламины, дифенидин и метоксифенидин (также называемый метоксфенидином) в октябре 2020 года. [Комитет экспертов по лекарственной зависимости 2020a; Экспертный комитет по наркозависимости 2020b]

1.2 После этого обзора на 64-м заседании Комиссии по наркотическим средствам (CND) в апреле 2021 г. было проголосовано рекомендации ВОЗ по контролю над дифенидином; поэтому он был добавлен в Конвенцию ООН о психотропных веществах 1971 года как материал Списка II. Было решено, что метоксифенидин не будет в настоящее время добавлен в Конвенцию ООН о психотропных веществах 1971 года, но останется под постоянным наблюдением ООН.

1.3 Поскольку в апреле 2021 года дифенидин был добавлен в Конвенцию Организации Объединенных Наций о психотропных веществах с поправками, Соединенное Королевство обязано пересмотреть и ввести соответствующий внутренний контроль над этим веществом.

1.4 Дифенидин представляет собой 1,2-диарилэтиламин и, как сообщается, оказывает диссоциативное действие как производное лефетамина, стимулятора, контролируемого как вещество класса B в соответствии с Законом Великобритании о злоупотреблении наркотиками 1971 года. Другие родственные варианты включали метоксифенидин, фторлинтан, изофенидин и эфенидин.

1.5 В этом отчете рассматриваются доказательства использования и вреда дифенидина, метоксифенидина, фторлинтана, изофенидина и эфенидина, а также рассматривается вопрос о том, заслуживают ли эти соединения контроля в соответствии с Законом о злоупотреблении наркотиками 1971 года, а не Законом о психоактивных веществах 2016 года.

2. Правовой и международный контроль

2.1 Как отмечалось выше, дифенидин был добавлен в Конвенцию ООН о психотропных веществах 1971 года в качестве материала Списка II в 2021 году. 2-Метоксидифенидин в настоящее время не контролируется, но остается под постоянным надзором ООН.

2.2 В Великобритании дифенидин и родственные соединения, метоксифенидин и эфенидин, фторлинтан и изофенидин в настоящее время не контролируются в соответствии с Законом о злоупотреблении наркотиками 1971 года, хотя, как психоактивные вещества, их импорт, поставка, хранение с целью поставки и хранение в в местах лишения свободы являются преступлениями согласно Закону о психоактивных веществах 2016 года.

2.3 Некоторые страны контролировали дифенидин до появления требований Организации Объединенных Наций (ООН), а некоторые контролировали другие производные 1,2-диарилэтиламина с диссоциативными эффектами в рамках своих национальных систем. Примеры национальных мер контроля на момент написания настоящего отчета приведены в Приложении А и показывают, как некоторые страны уже ввели специальные меры контроля в отношении других материалов, связанных с дифенидином, с аналогичными эффектами, включая эфенидин, изофенидин, 2-метоксидифенидин и его изомеры.

3. Химия

3.1 Химические структуры дифенидина, эфенидина, метоксифенидина, фторлинтана и изофенидина, а также кетамина для сравнения показаны в приложении B.

3.2 Дифенидин представляет собой 1,2-диарилэтиламин (см. приложение Б), то есть вещество, содержащее этиламиновый (этанаминовый) скелет с ароматической группой, присоединенной к каждому атому углерода. Вещества этого типа могут оказывать стимулирующее, обезболивающее и диссоциативное действие.

3.3 1,2-диарилэтиламины, которые, как сообщается, вызывают диссоциативные эффекты, могут рассматриваться как производные лефетамина (N,N-диметил-1,2-дифенилэтанамин), стимулятора, контролируемого как препарат класса B в соответствии с Законом Великобритании о злоупотреблении наркотиками. Закон 1971 года. В дифенидине (1-(1,2-дифенетил)пиперидин; 1,2-ДЭП) аминный азот лефетамина включен в шестичленное пиперидиновое кольцо; в метоксифенидине (2-метоксидифенидин, MXP) метоксигруппа присутствует также в 2-положении фенильного кольца, соседнем с пиперидиновым кольцом, а в 2-хлордифенидине в этом положении находится атом хлора.

3.4 Во фторлинтане (1-(1-(2-фторфенил)-2-фенилэтил)пирролидин, 2F-DPPy) аминный азот лефетамина включен в пятичленное пирролидиновое кольцо и в 2-положении находится фтор. фенильного кольца, примыкающего к пирролидиновому кольцу. Сообщалось также, что фтор-позиционные изомеры фторлинтана и его нефторированная форма (1,2-дифенетилпирролидин; 1,2-ДЭПи) могут вызывать диссоциативные эффекты.

3.5 Другие примеры вариантов лефетамина, которые, как сообщается, вызывают диссоциативные эффекты, включают эфенидин (N-этилдифенидин, ЭПЭ или NEDPA), где две метильные группы лефетамина заменены одной этильной группой, и изофенидин (N-изопропилдифенидин, NPDPA), где они заменены. по изопропильной группе.

3.6 Другие, более отдаленные родственные 1,2-диарилэтиламины включают материалы, в которых азот лефетамина включен в шестичленное пиперазиновое кольцо, такие как MT-45, AD-1211 и дифенпипенол. Однако сообщается, что эти вещества обладают опиоидоподобным, а не диссоциативным действием и не рассматриваются в настоящем докладе. В 2015 году МТ-45 контролировался Законом о злоупотреблении наркотиками как препарат класса А.

3.7. Производные лефетамина, рассматриваемые здесь, представляют собой относительно простые молекулы, которые можно синтезировать из легкодоступных и неконтролируемых материалов с использованием опубликованных методов синтеза.

4. Неправильное использование

4.1 Эти наркотики не указаны конкретно как соединения/наркотики в Обзоре преступности в Англии и Уэльсе, и, следовательно, нет информации о распространенности использования дифенидина и родственных ему веществ.

4.2 Информация об этих соединениях, полученная на онлайн-форумах пользователей, позволяет предположить, что способ применения отличается от способа применения диссоциативного анестетика кетамина, который чаще всего используется путем назальной инсуффляции. Обсуждения пользователей показывают, что дифенидин и родственные ему вещества чаще используются путем вдыхания или курения. Это может быть путем нагревания препарата на алюминиевой фольге для его испарения, добавления в курительные смеси на травах или, возможно, использования электронных устройств доставки/электронных сигарет.

4.3 Дискуссионные форумы пользователей описывают диапазон количеств, используемых на дозу и за сеанс употребления, а также то, что наступление желаемого эффекта имеет тенденцию происходить быстрее при курении/ингаляции по сравнению с другими способами применения. Судя по отчетам об обсуждениях пользователей, продолжительность действия составляет «несколько часов», но это зависит от использованного количества и продолжительности использования.

4.4 Дифенидин: Данные пользователей предполагают пороговую дозу 30 мг, при этом легкие эффекты наблюдаются при дозах от 40 до 65 мг, а сильные эффекты — при дозах более 100 мг; наиболее часто используемые дозы составляют от 65 до 100 мг. Эффект наступает через 15–30 (быстрее при курении/вдыхании) минут употребления, продолжительность основного эффекта составляет от 4 до 24 часов.

4.5 Метоксифенидин: Данные пользователей предполагают пороговую дозу 30 мг, при этом легкие эффекты наблюдаются при дозах от 50 до 75 мг, а сильные эффекты — при дозах более 120 мг; наиболее часто используемые дозы составляют от 75 до 120 мг. Эффект наступает через 20–60 (быстрее при курении/вдыхании) минут употребления, продолжительность действия составляет 6–8 часов.

4.6 Эфенидин: Данные пользователей предполагают пороговую дозу 30 мг, при этом легкие эффекты наблюдаются при дозе от 40 до 70 мг, а сильные эффекты — при дозах более 100 мг; наиболее часто используемые дозы составляют от 70 до 100 мг. Эффект наступает через 10–30 (быстрее при курении/вдыхании) минут употребления, продолжительность действия — 5–7 часов.

5. Законное использование

5.1 Секретариат ACMD связался с Агентством по регулированию лекарственных средств и изделий медицинского назначения (MHRA) для получения любой информации о законном использовании, клинических испытаниях и/или заявках на получение разрешения на маркировку дифенидина, эфенидина, фторлинтана, изофенидина и метоксифенидина.

5.2 Группы по оценке фармацевтических и клинических исследований MHRA подтвердили, что дифенидин, эфенидин и метоксифенидин не указаны в научных рекомендациях, текущих заявках на получение регистрационного удостоверения и/или в реестре клинических исследований.

5.3 MHRA не ответило о том, существуют ли какие-либо известные законные способы использования, клинические испытания и/или заявки на получение разрешения на маркировку фторлинтана или изофенидина.

5.4 Дифенидин, метоксифенидин, эфенидин, фторлинтан и изофенидин не одобрены для медицинского или ветеринарного применения.

5.5 За исключением синтеза для исследовательских или аналитических целей, дифенидин, метоксифенидин, эфенидин, фторлинтан и изофенидин не находят промышленного или другого применения.

5.6 Существует вероятность того, что дифенидин, метоксифенидин и другие 1,2-диарилэтиламины могут иметь клиническое значение в ряде терапевтических областей, включая лечение боли, эпилепсии, нейродегенеративных заболеваний, алкогольной зависимости и депрессии. [Кацелу и др., 2018; Уоллах и др., 2018 г.; Экспертный комитет по наркозависимости 2020a; Экспертный комитет по наркозависимости 2020b]

5.7 В 1989 году был одобрен патент ЕС на потенциальное использование 1,2-диарилэтиламинов для лечения нейротоксических повреждений, связанных с аноксией/ишемией, связанной с инсультом, остановкой сердца или перинатальной асфиксией. Предполагаемый механизм потенциального терапевтического эффекта заключается в блокаде рецепторов NMDA для ингибирования эксайтотоксического действия глутамата. [Европейское патентное ведомство, 1989 г.]

5.8 Дифенидин как диарилэтиламин исследовался на предмет нейропротекторного действия на нейроны гиппокампа. Эффект антагониста NMDA-рецептора был подтвержден in vitro с использованием срезов гиппокампа крыс и оказался сходным с эффектом кетамина. Хотя дифенидин и не принадлежит к тому же химическому классу, он определенно действует как фармакологический аналог диссоциативного препарата кетамина.

5.9 Лиганды, нацеленные на рецептор сигма-1 (рецептор σ1), проходят клинические испытания для лечения болезни Альцгеймера, ишемического инсульта и нейропатической боли. [Сориани и др. 2019]. Хотя дифенидин и метоксифенидин обладают активностью σ1-рецептора [Wallace et al 2016], в настоящее время нет доказательств того, что они обладают таким терапевтическим потенциалом.

5.10 Некоторые потребители метоксифенидина сообщили об интересе к его терапевтическому использованию в качестве антидепрессанта. [Ван Хаут и др., 2015 г.]

5.11. Неконкурентные антагонисты NMDA-рецепторов, такие как мемантин, используются в клинических целях для лечения деменции и могут потенциально использоваться для профилактики рецидивов у людей с алкогольной зависимостью. [Холтер и др., 1996]. Таким образом, остается возможным, что терапевтическая роль 1,2-диарилэтиламинов может быть установлена для лечения алкогольной зависимости.

6. Фармакология

6.1 Подробное обсуждение фармакологии этих соединений представлено в Приложении C, а краткое изложение этой подробной информации представлено ниже.

6.2 Дифенидин, метоксифенидин и эфенидин действуют как антагонисты рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA), клеточного белка, обнаруженного в головном мозге и опосредующего активацию нейронов (клеток головного мозга).

6.3 Рецептор NMDA обладает некоторыми уникальными свойствами, которые означают, что он может приводить к активации нейронов только при определенных условиях. Эти свойства также влияют на то, насколько эффективно антагонисты, такие как дифенидин, метоксифенидин и эфенидин, могут ингибировать активацию нейронов, опосредованную рецептором NMDA.

6.4 Степень, в которой антагонисты могут ингибировать функцию рецептора NMDA, связана с их физиологическими эффектами: мощные ингибиторы могут вызывать диссоциативные эффекты (а в более высоких дозах — анестезию, например, кетамин), в то время как менее мощные ингибиторы менее диссоциативны (например, мемантин, который используется для лечения когнитивных нарушений при деменции).

6.5 Дифенидин, метоксифенидин и эфенидин имеют более медленное начало действия, чем кетамин, но более длительную продолжительность действия; на это влияют как способ применения, так и их фармакокинетические свойства.

6.6 Судя по имеющимся данным, дифенидин, метоксифенидин и эфенидин являются сильнодействующими ингибиторами функции NMDA-рецепторов, что делает их более похожими на кетамин, чем на мемантин.

7. Токсикология

7.1 В настоящее время отсутствуют данные о канцерогенном, мутагенном репродуктивном или тератогенном потенциале дифенидина, метоксифенидина, эфенидина, фторлинтана или изофенидина.

7.2 В паспорте безопасности материала (MSDS) есть одно исследование на мышах, в котором оценена LD50 дифенидина, введенного подкожно (доза, которая, как ожидается, будет летальной (фатальной) для 50% мышей, которым был введен препарат) составила 325 мг/сут. кг. [Паспорт безопасности: Дифенидин 2022]

7.3 В паспорте безопасности эфенидина указана низкая смертельная доза (LDLO, самая низкая доза при введении животному, которая может привести к смерти) как 585 мг/кг после подкожного введения. ЛД50 для эфенидина не указана. [Паспорт безопасности: Эфенидин 2021]

7.4 Данные по LD50, LDLO или другая токсикологическая информация для метоксифенидина, изофенидина или фторлинтана отсутствуют. [Паспорт безопасности: Метоксифенидин 2022]

7.5 Хроническое употребление кетамина может вызывать токсичность для почек, мочевого пузыря и мочевыводящих путей, особенно геморрагический цистит [Kalsi S et al 2011]. В настоящее время нет доказательств того, что дифенидин, метоксифенидин и эфенидин связаны с токсичностью для почек, мочевого пузыря и мочевыводящих путей.

8. Вред здоровью

Острая токсичность

8.1 Ниже приводится краткое изложение опубликованных сообщений о случаях и/или сериях случаев применения дифенидина и/или метоксифенидина. В опубликованных отчетах/сериях случаев, когда при анализе крови и/или мочи были обнаружены другие вещества, не всегда возможно определить значимость этих других соединений для симптомов и/или клинических данных человека.

8.2 Не было опубликовано сообщений о случаях или серий, описывающих острую токсичность, связанную с применением эфенидина, фторлинтана или изофенидина.

8.3 33-летний мужчина поступил в отделение неотложной помощи Франции (ED) с тяжелым возбуждением, гипертермией (повышение температуры тела), тахикардией (повышенная частота сердечных сокращений), мидриазом (расширение зрачков) и седацией (оценка комы Глазго (GCS) 10). ). Возможно, он принял желтые таблетки, которые, по словам родственника, были метоксифенидином. Впоследствии у него развилась усиливающаяся гипертермия с острым повреждением печени и рабдомиолиз с сопутствующим острым повреждением почек. Кровь, взятая вскоре после поступления, оказалась положительной на его обычное лекарство и альфа-метилтриптамин (АМТ). Моча, собранная через 16 часов после поступления, дала положительный результат на его обычные лекарства, а также альфа-метилтриптамин и метоксифенидин. Вполне вероятно, что клиническая картина была связана с АМТ, а не с сообщенным об использовании метоксифенидина [Chrétien et al 2018].

8.4 53-летний мужчина был найден на улице в Швейцарии в сонном (сонливом) и спутанном состоянии, с преходящей эхолалией (повторение услышанных им шумов и звуков) и неспособным общаться. При себе у него был пакет с надписью «метоксифенидин», содержимое которого впоследствии было проанализировано и подтверждено, что это метоксифенидин. По прибытии в отделение неотложной помощи у него было сниженный уровень сознания (10 баллов по шкале ШКГ), гипертензия (повышенное кровяное давление) (220/125 мм рт. ст.) и тахикардия (112 ударов в минуту), а также нистагм (аномальные движения глаз). У него развился легкий рабдомиолиз без признаков острого повреждения почек. Качественный анализ крови и мочи оказался положительным на метоксифенидин. [Хофер и др., 2014 г.]

8.5 35-летний мужчина был найден спящим на улице в Гонконге, Китай, с ретроградной амнезией продолжительностью 13–15 часов. По прибытии в отделение неотложной помощи у него была невнятная речь и артериальная гипертензия (179/95 мм рт. ст.). У него развился значительный рабдомиолиз с сопутствующим острым повреждением почек. Анализ мочи, собранной при обращении, выявил метоксифенидин и его метаболиты (гидрокси-2-метоксидифенидин, дигидрокси-2-метоксидифенидин и гидрокси-О-деметил-2-метоксидифенидин); также обнаружены метаболиты метилфенидата (точный метаболит авторами не указан), трамадол и лоразепам. [Лам и др., 2016 г.]

8.6 30-летний мужчина в Италии был найден растерянным, возбужденным и неспособным общаться с небольшим пластиковым пакетом с надписью «Дифенидин 1 г», в котором, как позже выяснилось, содержался дифенидин. В отделении неотложной помощи он был возбужден, дезориентирован, имел сниженный уровень сознания (9 балл по ШКГ); у него была тахикардия (160 ударов в минуту), гипертермия (38,0°C), мышечная ригидность и миотичные зрачки. У него развилась дисфункция печени и значительный рабдомиолиз без острого повреждения почек. Последующий анализ выявил дифенидин в плазме (308 нг/мл), моче (631 нг/мл) и волосах (4400 пг/нг волос). В плазме крови и моче обнаружен ряд бензодиазепинов и их метаболитов (диазепам, нордиазепам, темазепам, диклазепам, лорметазепам, делоразепам, лоразепам, мидазолам), а также галоперидол и метилфенидат. [Джераче и др., 2017 г.]

8.7 25-летний мужчина был доставлен в отделение неотложной помощи Италии после эпизода обморока, вызванного травмой головы. У него наблюдалось возбужденное поведение, психомоторное возбуждение, спутанность сознания, дизартрия, афазия, легкая гипертензия (150/100 мм рт.ст.) и легкая тахикардия (85 ударов в минуту). Последующий анализ крови выявил метоксифенидин (247 нг/мл); также обнаружен флубромазепам (411 нг/мл). [Валли и др., 2017]

8.8 33-летний водитель-мужчина врезался в ворота железнодорожного переезда и повредил стену, двигаясь задним ходом на транспортном средстве в Германии. Когда полиция посетила его квартиру, которая была значительно повреждена, он был сбит с толку, взволнован и сообщил, что у него амнезия в связи с событиями, произошедшими в предыдущие два дня. Анализ взятой впоследствии пробы крови выявил метоксифенидин (57 нг/мл); также обнаружены амфетамин (111 нг/мл), МДМА (28 нг/мл) и МДА (3 нг/мл). [Стачел и др., 2016 г.]

8.9 Из 750 случаев подозрения на интоксикацию НПВ в период с января по декабрь 2014 года, зарегистрированных в проекте STRIDA в Швеции, 14 (1,9%) дали положительный результат на дифенидин и 3 (0,4%) дали положительный результат на метоксифенидин. Из 14 случаев дифенидина 11 были мужчинами в возрасте от 20 до 39 лет и 3 женщинами в возрасте от 27 до 33 лет. Только в одном случае дифенидин был обнаружен самостоятельно. Обнаруженные концентрации в сыворотке составляли от 2 до 262 нг/мл, а концентрация креатинина в моче — от 0,5 до 1158 нг/ммоль. Из 3 случаев применения метоксифенидина двое были мужчинами (в возрасте 25 и 33 лет) и одна женщина в возрасте 48 лет. Метоксифенидин был обнаружен в сыворотке двух случаев (187 и 409 нг/мл); он был обнаружен в моче во всех трех случаях (от 0,3 до 343 нг/ммоль креатинина). Наиболее частыми побочными симптомами были гипертония (систолическое артериальное давление >140 мм рт.ст. (76%), Все случаи были выписаны из больницы, а продолжительность стационарного лечения колебалась от 1 до 3 (среднее значение: 1,6, медиана: 2,0) дня. [Хеландер и др., 2015] Все случаи были выписаны из больницы, а продолжительность стационарного лечения колебалась от 1 до 3 (среднее значение: 1,6, медиана: 2,0) дня. [Хеландер и др., 2015]

8.10 В период с октября 2013 года по декабрь 2021 года в реестр проекта Европейской сети по чрезвычайным ситуациям с наркотиками Plus (Euro-DEN Plus) было зарегистрировано в общей сложности 62 613 случаев.

В 2015 году из Мюнхена, Германия, было зарегистрировано единственное сообщение о 35-летнем мужчине с острой токсичностью, связанной с употреблением дифенидина вместе с каннабисом, 4-хлорметкатиноном (4CMC) и 1-(бензофураном-5-ил)- N-метилпропан-2-амин) (5МАПБ). У индивидуума развилась сонливость (шкала по шкале GCS 14) и головная боль. Они самостоятельно выписались из отделения неотложной помощи через 29 часов. [Wood et al 2022] Также было пять сообщений об острой токсичности, связанных с использованием метоксифенидина: три из Лондона, Великобритания (по одному случаю в 2013, 2015 и 2016 годах) и два сообщения из Мсиды, Мальта (оба в 2019 году). Все пятеро были мужчинами в возрасте от 20 до 36 лет (средний возраст ± стандартное отклонение составлял 27,6 ± 6,5 лет). Сообщаемыми клиническими особенностями были возбуждение/агрессия (2 пациента), галлюцинации (2), тревога (1) и судороги (1). Четверо были выписаны из отделения неотложной помощи (трое по медицинским показаниям и один самостоятельно), а один был госпитализирован. Общая медианная продолжительность пребывания (IQR) составила 3 часа 14 минут (от 2 часов 7 минут до 3 часов 34 минут). [Вуд и др., 2022 г.]

8.11 Сообщений о презентациях эфенидина, фторлинтана или изофенидина в рамках проекта Euro-DEN Plus не поступало.

Смертельные случаи

8.12 В конце августа 2022 года члены Комитета ACMD NPS и Секретариат ACMD провели детальный анализ при подготовке настоящего отчета ACMD. Обзор включал информацию из систематического обзора литературы, опубликованных научных работ и другую информацию, находящуюся в открытом доступе; анонимные данные, предоставленные Национальным реестром Шотландии, Национальной программой по смертности от злоупотребления психоактивными веществами и проектом EU-MADNESS; и информация Управления национальной статистики и Агентства статистики и исследований Северной Ирландии.

8.13 В ходе этого обзора не было выявлено ни одного случая смерти, в котором фторлинтан, изофенидин или эфенидин были обнаружены, которые, как сообщается, использовались до смерти и/или были определены как причастные к смерти.

8.14 Обзор выявил 48 случаев смерти во всем мире, связанных с дифенидином и/или метоксифенидином. Большинство (40) этих смертей произошло в Европе, включая Великобританию (37 смертей), Францию (1 смерть), Германию (1 смерть) и Венгрию (1 смерть). Только одна из этих смертей была зарегистрирована после 2016 года — смерть в Великобритании, связанная с дифенидином, в 2019 году. Подробный обзор смертей, зарегистрированных в Соединенном Королевстве, представлен в разделе настоящего отчета, посвященном распространенности в Великобритании.

8.15 Было выявлено 8 случаев смерти, произошедших за пределами Европы; 4 случая смерти зарегистрированы в Японии и 4 – в США.

Злоупотребление, зависимость и абстиненция

8.16 Не было исследований на животных или сообщений о зависимости и/или абстиненции у людей, связанных с дифенидином, фторлинтаном или эфенидином.

8.17 Не проводилось исследований на животных, касающихся зависимости и/или синдрома отмены метоксифенидина. 21-летний мужчина, употреблявший метоксифенидин в анамнезе в течение периода от «от нескольких недель до месяца», был госпитализирован с возбуждением и тревогой из-за внезапного прекращения приема метоксифенидина. Через 7 дней пребывания в больнице у него развились симптомы отмены метоксифенидина, сопровождавшиеся болью в животе, рвотой и субфебрильной температурой (38°C). В отчете по делу не было четко указано, как осуществлялся этот вывод. Используя шкалу степени тяжести лекарственной зависимости, основанную на пунктах DSM-IV, разработанных авторами, он получил высокие баллы по всем шести различным разделам шкалы. [Шампо и др., 2017 г.]

9.1 Информация о социальном вреде, который может быть причинен неправильным употреблением дифенидина, эфенидина, метоксифенидина, фторлинтана или изофенидина, отсутствует, но любой потенциальный социальный вред, скорее всего, будет аналогичен тем, которые наблюдаются при использовании других диссоциативов арилциклогексиламина, таких как кетамин, метоксетамин и производные ПХФ. .

10. Распространенность в Великобритании

Валлийский проект по новым лекарствам и идентификации новых веществ (WEDINOS)

10.1. WEDINOS, финансируемый Управлением общественного здравоохранения Уэльса, обеспечивает лабораторное тестирование образцов лекарств, добровольно предоставленных сообществом. Они получены анонимно по почте от отдельных лиц или участвующих организаций (например, служб злоупотребления психоактивными веществами, жилья и общежитий, молодежных клубов и служб для молодежи, образования, ночных клубов и баров, общественных групп психического здоровья, местных органов власти, служб скорой помощи и полиции). . Анонимные результаты тестов общедоступны в Интернете.

10.2 В общедоступном разделе «Результаты проб» на веб-сайте WEDINOS был проведен поиск проанализированных образцов, в которых были идентифицированы дифенидин, эфенидин, метоксифенидин (поиск с использованием термина метоксфенидин), изофенидин или фторлинтан.

10.3 Компания WEDINOS не анализировала образцы, в которых был бы обнаружен изофенидин или фторлинтан.

10.4 Проанализированные пробы, в которых был обнаружен дифенидин, эфенидин или метоксифенидин, суммированы в таблице ниже по годам обнаружения, а также общее количество проб за каждый год.

Год	Проанализированные образцы	Дифенидин	Метоксифенидин	Эфенидин
2013-2014 гг.	1869	1	2	—
2014-2015 гг.	1350	5	11	—
2015-2016 гг.	1333	3	11	5
2016-2017 гг.	1345	—	2	4
2017-2018 гг.	6851	—	—	—
2018-2019 гг.	9,031	—	—	—
2019-2020 гг.	13 329	—	4	—
2020-2021 гг.	16 904	—	—	—
2021-2022 гг.	23 249	—	—	—

10.5 Два образца 2020 года, в которых был обнаружен метоксифенидин, представляли собой зеленый растительный материал; у одного больше ничего не было обнаружено, а у другого был обнаружен MDMB-4en-PINACA. Два других образца представляли собой коричневое кристаллическое вещество, содержащее также МДМА, и белый порошок, не содержащий никаких других веществ.

НЕСКОЛЬКО

10.6 Секретариат ACMD связался с Системой раннего оповещения судебно-медицинской экспертизы (FEWS) для получения любой информации об обнаружении дифенидина, эфенидина, фторлинтана, изофенидина и метоксифенидина (MXP, 2-MeO-дифенидин).

10.7 В ноябре 2022 года FEWS подтвердила, что метоксифенидин был обнаружен в двух проанализированных ими пробах, как указано ниже:

Образец собран в почтовом центре Лэнгли в 20/21 финансовом году.
Образец бумаги, собранный в тюрьме Хайдаун в графстве Суррей в 20/21 финансовом году. Образец содержал смесь других соединений, включая кокаин, кофеин, 3,4-метилендиоксиметамфетамин (МДМА) и кетамин.

10.8 FEWS не обнаружил дифенидина, эфенидина, фторлинтана или изофенидина ни в одной проанализированной пробе.

Национальная информационная служба по ядам (NPIS)

10.9 Агентство по охране здоровья Великобритании поручило NPIS предоставлять информацию о ядах и клинические рекомендации британским медицинским работникам, ведущим пациентов, которые могли подвергнуться воздействию потенциально токсичных веществ, включая лекарства, употребляемые неправильно. В большинстве случаев информация предоставляется через базу данных в Интернете (TOXBASE); в 2021–2022 годах через онлайн-платформы и платформы приложений TOXBASE поступило почти 3 миллиона запросов на вещества. Когда доступ к TOXBASE невозможен или в более сложных случаях доступна круглосуточная телефонная линия для справок без выходных с консультационной поддержкой, и в течение 2021-22 отчетного года было получено почти 40 000 запросов от медицинских работников.

10.10 Доступ к TOXBASE онлайн и через приложение для дифенидина и метоксифенидина обобщен в таблице ниже. Данных по эфенидину, изофенидину или фторлинтану нет, поскольку информация об этих соединениях в настоящее время отсутствует на TOXBASE.

Дифенидин

	2017-2018 гг.	2018-2019 гг.	2019-2020 гг.	2020-2021 гг.	2021-2022 гг.
ТОКСБЕЙС онлайн	27	37	15	15	11
Приложение TOXBASE	33	10	19	24	14

Метоксифенидин

	2017-2018 гг.	2018-2019 гг.	2019-2020 гг.	2020-2021 гг.	2021-2022 гг.
ТОКСБЕЙС онлайн	30	35	11	13	10
Приложение TOXBASE	8	11	8	6	3

10.11 Ранее в NPIS поступали телефонные звонки по поводу дифенидина и метоксифенидина в 2017–18 годах (дифенидин-2; метоксифенидин-1) и 2018–2019 годах (дифенидин-1; метоксифенидин-1), но с тех пор обращений по поводу какого-либо соединения не было. Не было обращений в NPIS по поводу эфенидина, фторлинтана или изофенидина.

Исследование «Идентификация новых психоактивных веществ» (IONA)

10.12 Исследование IONA, которое в настоящее время финансируется Управлением по улучшению здоровья и неравенству, собирает демографическую и клиническую информацию и анализирует образцы крови и/или мочи от согласившихся взрослых, обратившихся в участвующие отделения неотложной помощи в Англии, Уэльсе и Шотландии с токсичностью после подозрения на злоупотребление наркотиками. . Исследование было начато в марте 2015 года, и к ноябрю 2022 года были собраны образцы почти от 1700 пациентов.

10.13 За этот период было два обнаружения дифенидина (2016 и 2018 годы), четыре обнаружения метоксифенидина (2016 – 3; 2017 – 1) и не были обнаружены эфенидин, фторлинтан или изофенидин.

10.14 Дифенидин был обнаружен в образцах двух молодых людей (24 и 30 лет), один из которых поступил в Лондон, а другой – в Эдинбург. У одного наблюдалась лихорадка (40,1 градуса) с потливостью, учащенным сердцебиением и беспокойством, и его лечили активными мерами охлаждения и ципрогептадином. Он выздоровел и был выписан из больницы через 44 часа. В его пробах также было обнаружено множество других веществ (MDMB-CHMICA, 4-хлорметкатинон, метамфетамин, метадон и его метаболит). Клиническими особенностями второго пациента были возбуждение, спутанность сознания, паранойя, депрессия и суицидальные мысли. Они быстро разрешились, и через 4 часа его выписали из отделения неотложной помощи. Опять же, в его пробах было обнаружено множество других веществ (МДМА, флубромазепам, циталопрам, фентанил, кокаин).

10.15 Метоксифенидин был обнаружен в пробах от 4 участников (2 мужчин, 2 женщины) в возрасте 18-45 лет. У двух пациентов также были обнаружены другие вещества (МДМА и кокаин – у одного, бензодиазепины – у обоих). В двух случаях, когда не применялись другие препараты, у обоих пациентов были зарегистрированы тахикардия и гипертензия, а у одного была зафиксирована спутанность сознания, потребовавшая применения седативных препаратов. Клинические особенности, о которых сообщалось в целом (4 пациента), включали лихорадку (2 пациента), снижение уровня сознания (2), тахикардию (2), гипертонию (2), судороги, дистонию, боль в груди, возбуждение, галлюцинации, паранойю и незначительное повышение креатинкиназы. (по 1 пациенту). Все 4 пациента выздоровели и были выписаны через 2–60 часов.

Проект Европейской сети по чрезвычайным ситуациям с наркотиками Plus (Euro-DEN Plus): Центры Великобритании

10.16 Европейская сеть по чрезвычайным ситуациям с наркотиками (Euro-DEN) была создана в 2013 году при финансовой поддержке Европейского Союза. После первого года сбора данных он был расширен до проекта Euro-DEN Plus при постоянной поддержке Европейского центра мониторинга наркотиков и наркозависимости (EMCDDA). В рамках проекта собираются данные об острой токсичности наркотиков, связанной с употреблением рекреационных наркотиков, новых психоактивных веществ и лекарств, отпускаемых по рецепту и без рецепта, в дозорные отделения неотложной помощи/токсикологические отделения по всей Европе. В период с октября 2013 г. по декабрь 2021 г. в рамках проекта Euro-DEN Plus дозорным британским ED было проведено 14 113 презентаций.

10.17 В Великобритании не было зарегистрировано ни одного случая острой токсичности, связанной с дифенидином, эфенидином, изофенидином или фторлинтаном, в сети Euro-DEN Plus.

10.18 Было зарегистрировано три случая (все мужчины в возрасте от 20 до 36 лет) острой токсичности, связанной с метоксифенидином, о которых сообщили британские центры сети Euro-DEN Plus – по одному в 2013, 2015 и 2016 годах. Все три случая были из Лондонские центры. Никаких других препаратов в этих случаях не применялось. Демографические и клинические характеристики были следующими: i) 36-летний мужчина с галлюцинациями, судорогами и тревогой/возбуждением; 2) мужчина 22 лет с сонливостью (14 по шкале ШК) и тахикардией; и iii) 20-летний мужчина с гипертонией и тахикардией. Все они были выписаны из отделения неотложной помощи с общей продолжительностью пребывания от 1 часа 59 минут до 3 часов 34 минут. [Вуд и др., 2022 г.]

Смерти в Великобритании

10.19 Класс препаратов 1,2-диарилэтиламина и отдельные препараты дифенидин и метоксифенидин не указаны в годовых отчетах Управления национальной статистики (ONS) Англии и Уэльса. УНС сообщило ACMD, что ко 2 ноября 2022 года произошел 21 случай смерти, связанный с дифенидином или метоксифенидином (все произошли в период с 2014 по 2017 год); в двенадцати случаях смерти не упоминалось употребление каких-либо других наркотиков и/или алкоголя, и не было случаев смерти, в которых упоминались бы одновременно дифенидин и метоксифенидин. Ниже приводится краткая информация о смертельных случаях, о которых сообщило УНС.

Любое упоминание

	Год регистрации смерти: 2014.	Год регистрации смерти: 2015.	Год регистрации смерти: 2016.	Год регистрации смерти: 2017.
Дифенидин	1	2	0	0
Метоксифенидин	2	5	9	2

Упоминается без других наркотиков/алкоголя.

	Год регистрации смерти: 2014.	Год регистрации смерти: 2015.	Год регистрации смерти: 2016.	Год регистрации смерти: 2017.
Дифенидин	0	1	0	0
Метоксифенидин	1	2	5	2

10.20 Как отмечалось ранее в этом отчете, в конце августа 2022 года члены Комитета ACMD NPS и Секретариат ACMD провели подробный анализ при подготовке настоящего отчета ACMD. Обзор включал информацию из систематического обзора литературы, опубликованных научных работ и другую информацию, находящуюся в открытом доступе; анонимные данные, предоставленные Национальным реестром Шотландии, Национальной программой по смертности от злоупотребления психоактивными веществами и проектом EU-MADNESS; и информация от ONS и Агентства статистики и исследований Северной Ирландии.

10.21 В ходе этого обзора не было выявлено ни одного случая смерти в Соединенном Королевстве, где были обнаружены фторлинтан, изофенидин или эфенидин, которые, как сообщается, использовались до смерти и/или было установлено, что они были причастны к смерти.

10.22 В ходе этого обзора в общей сложности во всем мире было выявлено 48 случаев смерти, связанных с дифенидином и/или метоксифенидином; из них 37 произошли в Соединенном Королевстве. Из этих 37 смертей 27 произошли в Англии, 7 в Шотландии и 3 в Уэльсе. В Северной Ирландии не было зарегистрировано ни одного случая смерти.

10.23 Сводная информация о случаях смерти от дифенидина и/или метоксифенидина по Соединенному Королевству в целом и по отдельным странам представлена ниже.

Великобритания

Сложный	Год смерти: 2014.	Год смерти: 2015.	Год смерти: 2016.	Год смерти: 2019.
Дифенидин	2	1	1	1
Метоксифенидин	11	12	8	—
Дифенидин и метоксифенидин	1	—	—	—
Общий	14	13	9	1

Англия

Сложный	Год смерти: 2014.	Год смерти: 2015.	Год смерти: 2016.	Год смерти: 2019.
Дифенидин	1	1	1	—
Метоксифенидин	8	11	5	—
Дифенидин и метоксифенидин	—	—	—	—
Общий	9	12	6	—

Шотландия

Сложный	Год смерти: 2014.	Год смерти: 2015.	Год смерти: 2016.	Год смерти: 2019.
Дифенидин	—	—	—	1
Метоксифенидин	2	—	3	—
Дифенидин и метоксифенидин	1	—	—	—
Общий	3	—	3	1

Уэльс

Сложный	Год смерти: 2014.	Год смерти: 2015.	Год смерти: 2016.	Год смерти: 2019.
Дифенидин	1	—	—	—
Метоксифенидин	1	1	—	—
Дифенидин и метоксифенидин	—	—	—	—
Общий	2	1	—	—

10.24 Более подробная демографическая информация была доступна для анализа по 35 из этих выявленных случаев смерти:

Большинство (32, 91,4%) составляли мужчины.
Общий средний возраст (диапазон) составил 37,2 (19–65) лет; средний возраст различался в разных странах: Уэльс — 34,7 года; Англия 36,3 года; Шотландия 41,4 года
Этническая принадлежность была указана для 19 смертей, из которых 18 были белыми и 1 черным.
Статус занятости был доступен для 24 человек, а 13 на момент смерти в настоящее время работали.

10.25 Предыдущий/текущий статус употребления наркотиков был известен у 25 человек, а 18 (72%) имели опыт употребления наркотиков.

10.26 В большинстве (65,7%) случаев смерти был обнаружен или причастен к смерти один или несколько других наркотиков и/или алкоголя. Наиболее распространенными обнаруженными веществами были морфин (11 смертей), кодеин (7 смертей), алкоголь (6 смертей) и метиопропамин (6 смертей).

10.27 В 24 случаях место смерти было известно, 20 умерли дома, в общежитии университета или в другом частном жилом помещении, 3 умерли в больнице и 1 умер на улице.

10.28 Основной причиной смерти было i) острая лекарственная токсичность: 33 случая смерти; ii) сердечные причины: 2 смерти; iii) травма: 1 смерть; iv) неустановленные: 1 смерть. Из 33 смертей, вызванных острой токсичностью лекарств, 14 были вызваны дифенидином или метоксифенидином в отдельности, 15 — дифенидином или метоксифенидином в сочетании с другими наркотиками/алкоголем и 4 — другими наркотиками (где было отмечено использование дифенидина или метоксифенидина). но не были указаны в качестве основной причины смерти).

11. Выводы

11.1 Дифенидин представляет собой 1,2-диарилэтиламин и, как сообщается, оказывает диссоциативное действие как производное лефетамина, стимулятора, контролируемого как вещество класса B в соответствии с Законом Великобритании о злоупотреблении наркотиками 1971 года. Другие родственные варианты включали метоксифенидин (также называемый метоксфенидин), фторлинтан, изофенидин и эфенидин.

11.2 В октябре 2020 года на 43-м заседании Комитета экспертов Всемирной организации здравоохранения по лекарственной зависимости были рассмотрены 1,2-диарилэтиламины дифенидин и метоксифенидин (также называемые метоксфенидином). На основании рекомендаций этих обзоров 64-е заседание Комиссии по наркотическим средствам (CND) в апреле 2021 года проголосовало за включение дифенидина в Конвенцию ООН о психотропных веществах 1971 года в качестве материала Списка II. Заседание CND решило, что метоксифенидин не будет в настоящее время добавлен в Конвенцию ООН о психотропных веществах 1971 года, но останется под постоянным наблюдением ООН. Другие родственные вещества, фторлинтан, эфенидин и изофенидин, еще не прошли проверку ВОЗ.

11.3 Несмотря на то, что в 1989 году был одобрен патент ЕС на потенциальное использование 1,2-диарилэтиламинов при лечении нейротоксических повреждений, помимо синтеза для исследовательских или аналитических целей, не существует утвержденного медицинского, ветеринарного или промышленного использования дифенидина, метоксифенидина. , эфенидин, фторлинтан и изофенидин.

11.4. Дифенидин и родственные соединения действуют как относительно мощные антагонисты рецептора NMDA, клеточного белка, обнаруженного в головном мозге и опосредующего активацию нейронов (клеток головного мозга). Судя по имеющимся фармакологическим данным, дифенидин и родственные ему соединения являются сильнодействующими ингибиторами функции NMDA-рецепторов, что делает их более похожими на кетамин, чем на мемантин. Нет никаких доказательств того, что дифенидин, метоксифенидин и эфенидин вызывают проблемы с мочевым пузырем, которые могут возникнуть при хроническом употреблении кетамина.

11.5 Нет популяционных или субпопуляционных данных о распространенности использования дифенидина, метоксифенидина, эфенидина, фторлинтана и изофенидина, а также нет опубликованных случаев или выявлений случаев острой токсичности эфенидина, фторлинтана или изофенидина. Использование дифенидина и метоксифенидина, по-видимому, является низким из-за небольшого количества случаев острой токсичности (опубликованные отчеты о случаях/серии случаев: дифенидин 15 случаев и метоксифенидин 9 случаев; случаи Euro-DEN Plus: 1 дифенидин и 5 метоксифенидин; аналитический анализ IONA обнаружения: дифенидин 2; метоксифенидин 4) и смертельные случаи (48 во всем мире, из которых 37 произошли в Великобритании: смерть от дифенидина 5, смерть от метоксифенидина 31, комбинированная смерть от дифенидина/метоксифенидина 1). Кроме того, сообщения и случаи смерти являются историческими: с 2019 года ничего не происходило ни в Великобритании, ни где-либо еще.

11.6 Информация из отчетов/серий случаев, случаев Euro-DEN Plus и случаев обнаружения IONA показала, что наблюдаемые клинические признаки были острыми стимулирующими (например, гипертония и тахикардия) и нервно-психическими (галлюцинации, седация/сонливость, спутанность сознания, паранойя и тревога/возбуждение) токсичность. Эти свойства аналогичны таким препаратам, как кетамин. Следует отметить, что в большинстве случаев употребления, о которых сообщалось самими людьми, или случаев, выявленных аналитически, были обнаружены и другие вещества, которые могли бы объяснить некоторые или все наблюдаемые клинические особенности, о которых сообщалось.

11.7 Поскольку дифенидин находится под контролем Конвенции ООН о психотропных веществах 1971 года как материал Списка II, он должен контролироваться в соответствии с Законом Великобритании о злоупотреблении наркотиками 1971 года. Согласно фармакологическим исследованиям, дифенидин, метоксифенидин и эфенидин имеют сходство с кетамином. и/или случаи острой токсичности, поэтому контроль над этими веществами должен быть аналогичен контролю за кетамином. Имеются ограниченные или отсутствуют доказательства того, что родственные вещества фторолинтан и изофенидин рекомендуют контролировать в настоящее время. Они должны оставаться под контролем Закона о психоактивных веществах 2016 года и под активным контролем со стороны Консультативного совета по злоупотреблению наркотиками (ACMD). Если впоследствии станут доступны какие-либо доказательства их использования и связанного с ним вреда,

12. Рекомендации

1. Следующие соединения (перечисленные ниже в пункте 2) должны быть добавлены к классу B Закона о злоупотреблении наркотиками 1971 года в соответствии с классификацией кетамина и других контролируемых диссоциативов, таких как метоксетамин и материалы, родственные ПХФ.

2. Поскольку эти материалы не имеют медицинского применения, рекомендуется включить их в Список 1 Положений о злоупотреблении наркотиками 2001 года (с поправками) и добавить в список 1 Положений о злоупотреблении наркотиками (Назначение) (Англия, Уэльс и Шотландия). ) Приказ 2015 г., Северная Ирландия 2001 г., к которому применяется раздел 7(4) Закона о злоупотреблении наркотиками 1971 г.

Дифенидин
Эфенидин
Метоксифенидин (также известный как метоксфенидин)

Руководитель: Министерство внутренних дел

Мера результата: включение перечисленных соединений в класс B Закона о злоупотреблении наркотиками 1971 года и Приложение 1 Положений о злоупотреблении наркотиками 2001 года и Приказа о злоупотреблении наркотиками (наименование) (Англия, Уэльс и Шотландия) 2015 года, Северная Ирландия. 2001.

Приложение A: Краткое описание международного контроля на момент составления отчета

Канада

Список 1 Закона Канады о контролируемых лекарствах и веществах (CSA) включает «…MT-45…производные… и аналоги…», а вещества, конкретно указанные в тексте CSA как подпадающие под действие этого контроля, включают дифенидин, метоксифенидин, эфенидин и изофенидин. .

Китай

С сентября 2015 года Китай поставил 2-метоксидифенидин под национальный контроль.

Дания

Дания контролирует дифенидин, эфенидин и все три позиционных изомера метоксифенидина (2-, 3- и 4-метокси).

Франция

Во французском списке «классифицированных веществ, вызывающих одурманивание», дифенидин, эфенидин и метоксифенидин указаны в качестве материалов Приложения IV.

Германия

Дифенидин конкретно указан в Приложении II Закона Германии о незаконном обороте наркотиков (BtMG). Кроме того, Закон о новых психоактивных веществах (NpSG) включает очень широкий общий контроль над «Соединениями, полученными из 2-фенэтиламина», включающий широкий спектр структурных модификаций, при условии, что общая максимальная молекулярная масса составляет 500 единиц массы. В сферу действия этого дженерика входят все рассматриваемые здесь производные лефетамина.

Италия

2-Метоксифенидин был поставлен под контроль в Италии в августе 2016 года, а эфенидин — в Италии в октябре 2021 года.

Япония

Японский список назначенных веществ (т.е. контролируемых НПВ) включает как эфенидин, так и 2-метоксифенидин. Дифенидин внесен в список наркотических средств.

Швеция

Шведский контроль над наркотиками включает дифенидин, 2-метоксидифенидин, эфенидин и изофенидин, причем два последних были взяты под контроль в 2015 году.

Приложение B: Химическая структура дифенидина, метоксфенидина, эфенидина, изофенидина и фторолинтана с кетамином для сравнения

Приложение C: Дополнительная подробная фармакологическая информация

1. Основной мишенью дифенидина и родственных ему препаратов в центральной нервной системе является рецептор NMDA, лиганд-управляемый ионный канал. При активации он приводит к повышению возбудимости нейрона. Рецептор NMDA широко распространен по всему мозгу, и эффекты лекарств варьируются в зависимости от конкретных свойств препарата и дозы.

2. Клинически применяемые препараты, блокирующие рецептор NMDA, включают кетамин и мемантин. Оба препарата действуют на одно и то же место рецептора и блокируют канал, тем самым препятствуя нормальному прохождению ионов. Однако внутри этой группы препаратов эффекты значительно различаются из-за характеристики, известной как блокировка каналов и захват ионов. Блокада каналов является одной из характерных особенностей рецептора NMDA. В физиологических условиях происходит сильная потенциалзависимая блокада ионами Mg2+. Эффекты используемых клинически антагонистов NMDA различаются из-за свойств блокирования каналов, и это важно, поскольку влияет на их диссоциативные эффекты. Кетамин обладает относительно высокой (~86%) способностью улавливать, но ниже, чем фенциклидин (фенилциклогексилпиперидин или PCP) (захват >98%) и МК-801 (дизоцилпин) (захват 100%). И мемантин, и амантадин обладают низкой способностью улавливать ионы. Судя по имеющимся данным, как из отчетов пользователей об их диссоциативных эффектах, так и из фармакологических исследований, дифенидин, эфенидин и метоксифенидин больше похожи на кетамин, чем на мемантин.

3. Имеются некоторые данные о сродстве и селективности рецепторов дифенидина, метоксифенидина и эфенидина, хотя полные профили связывания с рецепторами не опубликованы. Меньше информации доступно об изофенидине или фторлинтане, но также сообщается, что они являются антагонистами NMDA-рецепторов и диссоциативными анестетиками. [Бергер и др. 2009; Wallach et al 2019] В целом, они проявляют во многом схожие эффекты с другими антагонистами рецепторов NMDA, такими как кетамин и фенциклидин, и меньше похожи на такие лекарства, как мемантин.

4. Дифенидин, метоксфенидин и эфенидин изучались на доклинических моделях животных и на срезах головного мозга, где они проявляли сходные эффекты друг с другом и с антагонистами NMDA кетамином и PCP. Основными результатами являются ингибирование NMDA-опосредованной возбуждающей нейротрансмиссии, что соответствует блокаде каналов. [Канг и др., 2017]. Исследования на животных моделях включают анализ предимпульсного торможения, который позволяет количественно оценить сенсорно-моторную активность и может прогнозировать психоактивность. В этом анализе дифенидин, метоксфенидин и эфенидин вызывают аналогичные нарушения предимпульсного ингибирования, как это наблюдалось в случае кетамина и PCP, хотя эффективность была ниже, чем предполагалось, исходя из их сродства к рецептору NMDA, что позволяет предположить возможные фармакокинетические различия.

5. Сродство связывания рецепторов дифенидина, метоксифенидина и эфенидина с рецептором NMDA, транспортом норадреналина (NET), транспортером дофамина (DAT) и транспортом серотонина (SERT) опубликовано в Wallach et al 2018, а основные результаты обобщены ниже.

6. Все три соединения обладают умеренным или высоким сродством и селективностью к сайту связывания PCP в рецепторе NMDA, где они действуют как неконкурентные антагонисты и блокаторы каналов.

Неконкурентные антагонисты характеризуются своей способностью связываться с рецептором, когда пора открыта, в месте, альтернативном тому, которое используется агонистом, поэтому они остаются в ловушке внутри канала после его закрытия.
Дифенидин имеет самое высокое сродство с Ki 18-39 нМ.
Дифенидин имеет два энантиомера, причем S-энантиомер проявляет в 40 раз большую активность в отношении NMDA-рецепторов при количественном определении на срезах мозга.
Метоксифенидин имеет высокое сродство с Ki 36-170 нМ.
Эфенидин имеет умеренное сродство с Ki 66–257 нМ.
Для справки: в сравнительном анализе кетамин имел сродство 324 нМ.
Ингибирование NMDA-опосредованной возбуждающей нейротрансмиссии в срезах головного мозга имело порядок эффективности: МК-801 > PCP > DPP/3-MXP/2-MXP > кетамин > 4-MXP/мемантин. [Валлах и др. 2016]
Эфенидин не был включен в это исследование, но, исходя из его сродства к электрофизиологии срезов мозга крыс, можно было бы ожидать, что он будет более эффективным, чем кетамин, но менее эффективным, чем 2-MXP.

7. Сводная информация об активности переносчика дофамина (значения Ki)

Дифенидин имеет более высокое сродство к переносчику дофамина (230–317 нМ), чем метоксифенидин (3000 нМ), но аналогичен эфенидину (379 нМ). Маловероятно, что это будет опосредующим эффектом для обычно используемых доз, но может иметь эффект при более высоких дозах.
Было показано, что метоксифенидин имеет более низкое сродство к переносчику дофамина, чем дифенидин или эфенидин (хотя пользователи предполагают, что они испытывают эффекты, которые они связывают с ингибированием обратного захвата дофамина и норадреналина).

8. Сводная информация об активности рецептора 5HT (серотонина) (значения Ki).

Дифенидин, метоксфенидин и эфенидин имеют очень низкое сродство к переносчику серотонина и рецепторам серотонина, включая 5-НТ1А, 2А и 2С (>10 000 нМ).

9. Сводная информация об активности других рецепторов (значения Ki)

Дифенидин имеет умеренное сродство к рецепторам сигма-1 (Ki 290 нМ) и сигма-2 (Ki 193 нМ) и низкое сродство к подтипам альфа-адренергических рецепторов (α1A, α2A, α2B и α2C), гистаминовым рецепторам, подтипам мускариновых рецепторов. и каппа-опиоидный рецептор (KOR), хотя между исследованиями имеются некоторые различия (Wallach et al. 2016; Luethi et al. 2018).
Сродство к сигма-1 (Ki = 124 нМ) и сигма-2 (Ki = 508 нМ) также наблюдалось для метоксифенидина, а низкое сродство в мкМ к подтипам α-адренергических рецепторов (α2A), гистаминовым рецепторам, подтипам мускариновых рецепторов и KOR. . [Валлах и др. 2016 г.; Луэти и др. 2018]
Эфенидин имеет умеренное сродство к рецепторам сигма-1 и сигма-2 (Ki 629 и 722 нМ соответственно) и переносчику норадреналина (841 нМ). [Канг и др. 2017]
Сообщалось, что метаболит N-деалкилирования, DPA, имеет умеренное сродство к NMDAR (Ki 690 нМ) и, следовательно, может способствовать фармакологическому эффекту эфенидина. [Туркауф и др. 1989]
Как дифенидин, так и метоксифенидин не обладали значительным сродством (более 15 мкМ) к крысиному и мышиному рецептору один, ассоциированному со следами амина (TAAR-1), в трансфицированных клетках HEK293. [Симмлер и др. 2016]

10. Судя по их фармакологии, эти соединения, вероятно, приведут к развитию толерантности при длительном и многократном использовании. Это будет зависеть от периода полувыведения и частоты использования с точки зрения степени развивающейся толерантности и последующих эффектов отмены при прекращении использования. По неофициальным данным, основанным на опыте пользователей, можно предположить, что для снижения вдвое потребуется 3–7 дней, а для возвращения к исходному уровню — до 2 недель. Они, вероятно, будут вызывать перекрестную толерантность с другими антагонистами NMDA-рецепторов и диссоциативами, например, кетамином.

11. В исследованиях на животных было обнаружено, что дифенидин вызывает отток дофамина в прилежащее ядро, но в меньшей степени, чем наблюдаемый при приеме кокаина (примерно в 10 раз менее сильный и с более низким пиковым эффектом). Эти исследования показывают, что дифенидин проявляет эффекты продофаминергического стимулятора в более высоких дозах. [Сахаи и др., 2018 г.]

Председатель рабочей группы

Доктор Дэвид Вуд, член ACMD, врач-консультант и клинический токсиколог в Гая и Сент-Томасе и преподаватель клинической токсикологии в Королевском колледже Лондона

Члены рабочей группы

Д-р Кэролайн Коупленд, кооптированный член ACMD, преподаватель фармацевтической медицины в Королевском колледже Лондона и директор Национальной программы по смертности от злоупотребления психоактивными веществами
г-н Джон Коркери, кооптированный член ACMD, старший преподаватель фармацевтической практики в Университете Хартфордшира; смертность и эпидемиологическое руководство проекта EU-MADNESS
Профессор Эмма Робинсон, кооптированный член ACMD, профессор психофармакологии, Бристольский университет
Д-р Ричард Стивенсон, член ACMD, консультант по неотложной медицинской помощи, Королевский лазарет Глазго
Профессор Саймон Томас, член ACMD, председатель комитета NPS, почетный профессор клинической фармакологии и терапии, Университет Ньюкасла
Г-н Рик Требл, кооптированный член ACMD, бывший эксперт лаборатории государственного химика (LGC)

Приложение E: Членство в комитете ACMD NPS на момент публикации

Доктор Костас Агат, член ACMD, консультант-психиатр (зависимости), Change Grow Live Southwark
Г-н Пол Бунт, член ACMD Coopted, директор Casterton Event Solutions Ltd, бывший менеджер по стратегии борьбы с наркотиками в полиции Эйвона и Сомерсета
Доктор Энн Кэмпбелл, член ACMD, преподаватель по вопросам употребления психоактивных веществ и психического здоровья и содиректор Сети исследований наркотиков и алкоголя в Университете Квинс в Белфасте
Г-н Питер Кейн, член ACMD Coopted, научный консультант по наркотикам, Eurofins Forensic Services
Д-р Кэролайн Коупленд, кооптированный член ACMD, преподаватель фармацевтической медицины в Королевском колледже Лондона и директор Национальной программы по смертности от злоупотребления психоактивными веществами
г-н Джон Коркери, кооптированный член ACMD, старший преподаватель фармацевтической практики в Университете Хартфордшира; смертность и эпидемиологическое руководство проекта EU-MADNESS
Г-н Лоуренс Гиббонс, член ACMD, руководитель отдела по угрозе наркотиков – Разведывательное управление Национального агентства по борьбе с преступностью – сырьевые товары
Д-р Хилари Хэмнетт, член ACMD, доцент кафедры судебной медицины, Университет Линкольна
Профессор Грэм Хендерсон, член ACMD, профессор фармакологии Бристольского университета
Профессор Стивен Хасбандс, член ACMD Coopted, профессор медицинской химии, Университет Бата
Профессор Роджер Нэггс, член ACMD, доцент кафедры клинической аптечной практики Ноттингемского университета
Профессор Фиона Мишам, член кооптированного ACMD, профессор и заведующий кафедрой криминологии Ливерпульского университета; соучредитель и содиректор The Loop
Г-н Гарри Шапиро, член ACMD, директор DrugWise
Д-р Ричард Стивенсон, член ACMD, консультант по неотложной медицинской помощи, Королевский лазарет Глазго
Д-р Энн Салливан, член ACMD, врач-консультант по ВИЧ и сексуальному здоровью
Профессор Саймон Томас, член ACMD, председатель комитета NPS, почетный профессор клинической фармакологии и терапии, Университет Ньюкасла
Г-н Рик Требл, кооптированный член ACMD, бывший эксперт лаборатории государственного химика (LGC)
Д-р Дерек Трейси, член ACMD, медицинский директор NHS Trust Западного Лондона
Д-р Майк Уайт, член ACMD Coopted, бывший советник по судебной разведке
Доктор Дэвид Вуд, член ACMD, врач-консультант и клинический токсиколог в Гая и Сент-Томасе и преподаватель клинической токсикологии в Королевском колледже Лондона

Приложение F: Членство в ACMD на момент публикации

Доктор Костас Агат, консультант-психиатр (зависимости), Change Grow Live Southwark
Профессор Джудит Олдридж, профессор криминологии Манчестерского университета
Профессор Оуэн Боуден-Джонс, председатель Консультативного совета по злоупотреблению наркотиками, консультант-психиатр, Фонд Национальной службы здравоохранения Центрального Северо-Западного Лондона
Доктор Энн Кэмпбелл, преподаватель по вопросам употребления психоактивных веществ и психического здоровья и содиректор Сети исследований наркотиков и алкоголя в Университете Квинс в Белфасте
Доктор Эмили Финч, клинический директор Клинической академической группы по зависимостям и психиатр-консультант Южного Лондона и Фонда Национальной службы здравоохранения Модсли
Г-н Мохаммед Фессал, главный фармацевт, Change Grow Live
Профессор Сара Гальвани, профессор социальных исследований и употребления психоактивных веществ в Манчестерском столичном университете
Г-н Лоуренс Гиббонс, руководитель отдела наркоугроз, Разведывательное управление Национального агентства по борьбе с преступностью, сырьевые товары
Доктор Кэрол Хантер, ведущий фармацевт службы лечения алкоголизма и наркозависимости в Национальной системе здравоохранения Большого Глазго и Клайда
Д-р Хилари Хэмнетт, доцент кафедры судебной медицины, Университет Линкольна
Профессор Грэм Хендерсон, профессор фармакологии Бристольского университета
Профессор Роджер Нэггс, доцент кафедры клинической аптечной практики Ноттингемского университета
Профессор Тим Миллар, профессор кафедры употребления психоактивных веществ Манчестерского университета.
Г-н Роб Фиппс, бывший руководитель отдела политики развития здравоохранения Министерства здравоохранения, социальных служб и общественной безопасности, Северная Ирландия
Д-р Энн Салливан, врач-консультант по ВИЧ и сексуальному здоровью
Г-н Гарри Шапиро, директор DrugWise
Д-р Пол Стоукс, старший клинический преподаватель расстройств настроения, Королевский колледж, Лондон
Доктор Ричард Стивенсон, консультант по неотложной медицинской помощи, Королевский лазарет Глазго
Профессор Дэвид Тейлор, профессор психофармакологии, Королевский колледж, Лондон
Профессор Саймон Томас, почетный профессор клинической фармакологии и терапии, Университет Ньюкасла
Д-р Дерек Трейси, медицинский директор NHS Trust Западного Лондона
Доктор Дэвид Вуд, врач-консультант и клинический токсиколог в клиниках Гая и Сент-Томаса и преподаватель клинической токсикологии в Королевском колледже Лондона
Г-жа Розали Уитман, руководитель отдела общественного здравоохранения (алкоголь, наркотики и табак), Совет графства Дербишир — (в настоящее время прикомандирована к Управлению по улучшению здоровья и неравенству в качестве менеджера программы, Группа поддержки борьбы с наркотиками и алкоголем)

Приложение G: Ссылки

Бергер М.Л., Швайфер А., Реберник П., Хаммершмидт Ф. Сродство к рецепторам NMDA энантиомеров 1,2-дифенилэтиламина и 1-(1,2-дифенилэтил)пиперидина и родственных соединений. Биоорг. Мед. хим. 2009, 17, 3456. [DOI: 10.1016/j.bmc.2009.03.025]

Шампо В., Эйден С., Гамбье Дж., Пейрьер Х. Расстройство, вызванное употреблением метоксфенидина: первый случай зарегистрирован во Французской сети по надзору за наркозависимостью. Дж. Клин Психофармакол. 2017 год; 37(3): 376-377. [DOI: 10.1097/JCP.0000000000000684]

Кретьен Б., Буржин Дж., Сенекал Л.Х., Бретодо-Дегин М., Боэлс Д., Лелонг-Булуар В., Ле Буасселье Р. Тяжелый серотониновый синдром у аутиста, употребляющего новые психоактивные вещества, после приема таблеток, содержащих метоксфенидин и α-метилтриптамин. Дж. Клин Психофармакол. 2018 год; 38(1): 94-96. [DOI: 10.1097/JCP.0000000000000816]

Европейское патентное ведомство. Описание европейского патента: 1,2-диарилэтиламины для лечения нейротоксических повреждений. Подана 12 июня 1989 г. Доступно по адресу: https://patents.google.com/patent/EP0346791B1/en . Последний доступ: 23 марта 2023 г.

43-е заседание Комитета экспертов по наркозависимости. Отчет о критическом обзоре: Дифенидин. 2020а. Доступно по адресу: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/control-substances/43rd-ecdd/diphenidine-report-complete.pdf?sfvrsn=4f7ad16d_2 . Последний доступ: 23 марта 2023 г.

43-е заседание Комитета экспертов по наркозависимости. Отчет о критическом обзоре: 2-МЕО-дифенидин. 2020б. Доступно по адресу: https://www.who.int/docs/default-source/control-substances/43rd-ecdd/2-meo-diphenidine-report-final-a.pdf?sfvrsn=7fe2b600_4 . Последний доступ: 23 марта 2023 г.

Джераче Э., Боветто Э., Корсиа Д.Д., Винченти М., Саломоне А. Случай несмертельной интоксикации, связанной с рекреационным использованием дифенидина. J Судебно-медицинская наука. 2017 год; 62(4): 1107-1111. [DOI: 10.1111/1556-4029.13355]

Хеландер А., Бек О., Бекберг М. Интоксикация новыми диссоциативными психоактивными веществами дифенидином и метоксифенидином. Клин Токсикол (Фила). 2015 г.; 53(5): 446-53. [DOI: 10.3109/15563650.2015.1033630]

Хофер К.Э., Дегранди С., Мюллер Д.М., Цюррер-Харди У., Валь С., Раубер-Люти С., Чески А. Острая токсичность, связанная с рекреационным использованием нового диссоциативного психоактивного вещества метоксифенидина. Клин Токсикол (Фила). 2014 г.; 52(10): 1288-91. [DOI: 10.3109/15563650.2014.974264]

Хёльтер С.М., Даниш В., Спанагель Р. Доказательства свойств мемантина уменьшать тягу к алкоголю. Эур Дж Фармакол. 1996 год; 314(3): R1-2. [DOI: 10.1016/s0014-2999(96)00670-x]

Калси С.С., Вуд Д.М., Дарган П.И. Эпидемиология и характер острой и хронической токсичности, связанной с употреблением кетамина в рекреационных целях. Журнал «Экстренные угрозы здоровью», 2011 г.; 4: 7107. [DOI: 10.3402/ehtj.v4i0.7107]

Кан Х., Парк П., Бортолотто З.А., Брандт С.Д., Колсток Т., Уоллак Дж. и др. Эфенидин: новый психоактивный агент, обладающий свойствами антагониста кетаминоподобных рецепторов NMDA.

Нейрофармакология. 2017 год; 112: 144–149. [DOI: 10.1016/j.neuropharm.2016.08.004]

Кацелу М., Папуцис И., Николау П., Мисаилиди Н., Спилиопулу С., Атанаселис С. Дифенидин: диссоциативный НПВ выходит на сцену наркотиков. Судебно-медицинский токсикол. 2018 год; 36: 233–42. [DOI: 10.1007/s11419-018-0421-1]

Лам РПК, Йип В.Л., Цуй МШ, Нг СВ, Чинг С.К., Мак Т.Л. Тяжелый рабдомиолиз и острое повреждение почек, связанные с приемом метоксифенидина. Клин Токсикол (Фила). 2016 г.; 54(5): 464-5. [DOI: 10.3109/15563650.2016.1157724]

Люти Д., Хонер М.К., Лихти М.Э. Влияние новых психоактивных веществ диклофензина, дифенидина и метоксфенидина на моноаминергические системы. Эур Дж Фармакол. 2018 год; 819: 242-247. [DOI: 10.1016/j.ejphar.2017.12.012]

Паспорт безопасности: Дифенидин. Дата редакции 7 сентября 2022 г. Доступно по адресу: https://cdn.caymanchem.com/cdn/msds/15518m.pdf . Последний доступ: 23 марта 2023 г.

Паспорт безопасности: Эфенидин. Дата редакции 24 мая 2021 г. Доступно по адресу: https://cdn.caymanchem.com/cdn/msds/18327m.pdf . Последний доступ: 23 марта 2023 г.

Паспорт безопасности: Метоксифенидин. Дата редакции 1 ноября 2022 г. Доступно по адресу: https://cdn.caymanchem.com/cdn/msds/15519m.pdf . Последний доступ: 23 марта 2023 г.

Сахаи М.А., Дэвидсон С., Датта Н., Опака-Джаффри Дж. Механистический взгляд на стимулирующие свойства новых психоактивных веществ (НПВ) и их распознавание с помощью переносчика дофамина — исследование диссоциативных диарилэтиламинов in silico и in vitro. Наука о мозге. 2018 год; 8(4): 63. [DOI: 10.3390/brainsci8040063]

Зиммлер Л.Д., Бучи Д., Чабоз С., Хёнер М.К., Лихти М.Э. Характеристика психоактивных веществ in vitro на рецепторе 1, ассоциированном со следами аминов, у крыс, мышей и человека. J Pharmacol Exp Ther. 2016 г.; 357(1): 134–44. [DOI: 10.1124/jpet.115.229765]

Сориани О., Куррич С. Рецептор сигма-1: когда адаптивное регулирование электрической активности клеток способствует зависимости от стимуляторов и раку. Передние нейроны. 2019;13:1186. [DOI: 10.3389/fnins.2019.01186]

Стачел Н., Якобсен-Бауэр А., Скопп Г. Водитель с нарушением метоксидифенидина. Int J Legal Med. 2016 г.; 130(2): 405-9. [DOI: 10.1007/s00414-015-1280-5]

Туркауф А., Монн Дж., Мэттсон М.В., Джейкобсон А.Е., Райс К.К. Структурные и конформационные аспекты связывания арилалкиламинов с сайтом связывания фенциклидина. НИДА Рес Моногр. 1989 год; 95:51-6

Валли А., Лонати Д., Локателли К.А., Бускалья Е., Ди Туччио М., Папа П. Аналитически диагностированная интоксикация 2-метоксфенидином и флубромазепамом, имитирующая ишемическое заболевание головного мозга. Клин Токсикол (Фила). 2017 год; 55(6):611-612. [DOI: 10.1080/15563650.2017.1286016]

Ван Хаут М.К., Хирн Э. «Мышиное слово»: местное снижение вреда и онлайн-потребительство синтетического соединения метоксфенидина. Журнал «Психоактивные препараты», 2015 г.; 47(1): 30-41. [DOI: 10.1080/02791072.2014.974002]

Уоллах Дж., Канг Х., Колсток Т., Моррис Х., Бортолотто З.А., Коллингридж Г.Л., Лодж Д., Хальберштадт А.Л., Брандт С.Д., Адехар А. Фармакологические исследования диссоциативных «легальных наркотиков» дифенидина, метоксфенидина и аналогов. ПЛОС Один. 2016 г.; 11(6): e0157021. [DOI: 10.1371/journal.pone.0157021]

Уоллах Дж., Брандт С.Д. Новые психоактивные вещества на основе 1,2-диарилэтиламина и кетамина. Хандб Эксп Фармакол. 2018 год; 252: 305-352 [DOI: 10.1007/164_2018_148]

Уоллах Дж., Колсток Т., Аграмунт Дж., Клейдон М.Д.Б., Дибек М., Филембан Н., Чата М., Хальберштадт А.Л., Брандт С.Д., Лодж Д., Бортолотто З.А., Адехар А. Фармакологические характеристики «легально высокого» фторлинтана и его изомеров. Эур Дж Фармакол. 2019 год; 857: 172427. [DOI:10.1016/j.ejphar.2019.172427]

Вуд Д.М., Динес А.М., Лихти М.Э., Жиродон И., Хейердал Ф., Ховда К.Е., Валлерснес О.М., Миро О., Йейтс К., Исследовательская группа Euro-DEN Plus, Дарган П.И. В рамках проекта Euro-DEN Plus сообщалось о дифенидине, метоксифенидине и родственном им 1,2-диарилэтиламине. Клин Токсикол (Фила) 2022; В прессе

Исследования и анализ

Письмо ACMD министру внутренних дел: обзор ACMD дифенидина (доступно)

Обновлено 26 мая 2023 г.

Председатель ACMD: профессор Оуэн Боуден-Джонс
Секретари рабочей группы по дифенидину: Йетунде Анимашавун и Ана Али
1-й этаж (NE), Пил-билдинг
2 Маршам-стрит,
Лондон
SW1P 4DF

ACMD@homeoffice.gov.uk

Достопочтенная Суэлла Браверман, член парламента,
министр внутренних дел,
Маршам-стрит, 2,
Лондон
SW1P 4DF

25 мая 2023 г.

Дорогой министр внутренних дел,

В январе 2022 года тогдашний министр внутренних дел поручил Консультативному совету по злоупотреблению наркотиками (ACMD) дать рекомендации по соответствующей классификации в соответствии с Законом о злоупотреблении наркотиками 1971 года и внесению в список 1,2-диарилэтиламина в соответствии с Положением о злоупотреблении наркотиками 2001 года. , дифенидин. Министерство внутренних дел было вынуждено сделать это, когда дифенидин был добавлен в Список II Конвенции о психотропных веществах 1971 года во время 64-го заседания Комиссии по наркотическим средствам (CND) в апреле 2021 года.

ACMD рад приложить прилагаемый отчет, описывающий использование и вред дифенидина и родственных веществ эфенидина, метоксифенидина, фторлинтана и изофенидина. В отчете представлены рекомендации по их классификации и включению в график после тщательного анализа имеющихся доказательств и использования опыта членов рабочей группы ACMD по дифенидину.

Дифенидин, метоксифенидин и эфенидин имеют сходное фармакологическое действие и токсичность с кетамином, и их рекомендуется контролировать аналогично. Поскольку эти соединения могут причинить вред, представлять угрозу для общества и не имеют известных законных применений, ACMD рекомендовал контролировать их в соответствии с Законом о злоупотреблении наркотиками 1971 года в рамках класса B. Имеются ограниченные доказательства того, что соответствующие соединения могут причинить вред, представлять угрозу для общества и не имеют известных законных применений. вещества фторолинтан и изофенидин, чтобы рекомендовать их контроль в настоящее время и, таким образом, они должны оставаться под контролем Закона о психоактивных веществах 2016 года.

ACMD сделал следующие выводы и предложил рекомендации на основе доказательств, представленных в этом отчете:

Выводы:

1. Дифенидин представляет собой 1,2-диарилэтиламин и, как сообщается, оказывает диссоциативное действие как производное лефетамина, стимулятора, контролируемого как вещество класса B в соответствии с Законом Великобритании о злоупотреблении наркотиками 1971 года. Другие родственные варианты включали метоксифенидин (также называемый как метоксфенидин), фторлинтан, изофенидин и эфенидин.

2. В октябре 2020 года на 43-м заседании Экспертного комитета Всемирной организации здравоохранения по лекарственной зависимости были рассмотрены 1,2-диарилэтиламины дифенидин и метоксифенидин. На основании рекомендаций этих обзоров 64-е заседание Комиссии по наркотическим средствам (CND) в апреле 2021 года проголосовало за включение дифенидина в Конвенцию ООН о психотропных веществах 1971 года в качестве материала Списка II. Заседание CND решило, что метоксифенидин не будет в настоящее время добавлен в Конвенцию ООН о психотропных веществах 1971 года, но останется под постоянным наблюдением ООН. Другие родственные вещества, фторлинтан, эфенидин и изофенидин, еще не прошли проверку ВОЗ.

3. Хотя в 1989 году был одобрен патент ЕС на потенциальное использование 1,2-диарилэтиламинов при лечении нейротоксических повреждений, помимо синтеза для исследовательских или аналитических целей, для дифенидина не существует утвержденного медицинского, ветеринарного или промышленного применения. метоксифенидин, эфенидин, фторлинтан и изофенидин.

4. Дифенидин и родственные соединения действуют как относительно мощные антагонисты рецептора NMDA, клеточного белка, обнаруженного по всему мозгу и опосредующего активацию нейронов (клеток мозга). Судя по имеющимся фармакологическим данным, дифенидин и родственные ему соединения являются сильнодействующими ингибиторами функции NMDA-рецепторов, что делает их более похожими на кетамин, чем на мемантин. Нет никаких доказательств того, что дифенидин, метоксифенидин и эфенидин вызывают проблемы с мочевым пузырем, которые могут возникнуть при хроническом употреблении кетамина.

5. Нет популяционных или субпопуляционных данных о распространенности использования дифенидина, метоксифенидина, эфенидина, фторлинтана и изофенидина, а также нет опубликованных случаев или выявлений случаев острой токсичности эфенидина, фторлинтана или изофенидина. Использование дифенидина и метоксифенидина, по-видимому, является низким из-за небольшого количества случаев острой токсичности и смертности. Кроме того, сообщения и случаи смерти являются историческими: с 2019 года ничего не происходило ни в Великобритании, ни где-либо еще.

6. Информация из отчетов/серий случаев, случаев Euro-DEN Plus и случаев выявления IONA показала, что наблюдаемые клинические особенности были острыми стимулирующими (например, гипертония и тахикардия) и нервно-психическими (галлюцинации, седация/сонливость, спутанность сознания, паранойя). и тревога/возбуждение) токсичность. Эти свойства аналогичны таким препаратам, как кетамин. Следует отметить, что в большинстве случаев употребления, о которых сообщалось самими людьми, или случаев, выявленных аналитически, были обнаружены и другие вещества, которые могли бы объяснить некоторые или все наблюдаемые клинические особенности, о которых сообщалось.

7. Поскольку дифенидин контролируется в соответствии с Конвенцией ООН о психотропных веществах 1971 года как материал Списка II, он должен контролироваться в соответствии с Законом Великобритании о злоупотреблении наркотиками 1971 года. Имеются доказательства того, что дифенидин, метоксифенидин и эфенидин имеют сходство с кетамином из фармакологических препаратов. исследования и/или случаи острой токсичности, и, следовательно, контроль над этими веществами должен быть аналогичен контролю за кетамином. Имеются ограниченные или отсутствуют доказательства того, что родственные вещества фторолинтан и изофенидин рекомендуют контролировать в настоящее время. Они должны оставаться под контролем Закона о психоактивных веществах 2016 года и под активным контролем со стороны Консультативного совета по злоупотреблению наркотиками (ACMD). Если впоследствии станут доступны какие-либо доказательства их использования и связанного с ним вреда,

Письмо министра внутренних дел с просьбой поручить ACMD предоставить рекомендации по соответствующей классификации и включению в списки изотонитазена и родственных соединений.

Опубликовано 21 января 2022 г.

Председатель Консультативного совета по злоупотреблению наркотиками
Профессор Оуэн Боуден-Джонс
с Захи Сулейман
Секретарь Консультативного совета по злоупотреблению наркотиками (ACMD)
Научный секретариат Министерства внутренних дел
Домашний офис
1-й этаж (NE), Пил-билдинг
2 Маршам-стрит
Лондон
SW1P 4DF

21 января 2022 г.

Дорогой Оуэн,

Рекомендации по соответствующей классификации и включению в списки изотонитазена (и родственных соединений), кумила-пегаклона и дифенидина в соответствии с Законом о злоупотреблении наркотиками 1971 года и связанными с ним правилами.

Как вам известно, 64-е заседание Комиссии по наркотическим средствам (CND) состоялось 12-16 апреля 2021 года. Ключевой функцией CND является голосование по рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по международному контролю над наркотиками. Как указано ниже, восемь веществ были добавлены в соответствующие списки Единой конвенции о наркотических средствах 1961 года с поправками, внесенными Протоколом 1972 года, и Конвенцией о психотропных веществах 1971 года.

Добавлено в Единую конвенцию о наркотических средствах 1961 года с поправками, внесенными Протоколом 1972 года:

1. Изотонитазен — (Список I)

В Конвенцию о психотропных веществах 1971 года добавлено:

2. КУМИЛ-ПЕГАКЛОН — (Список II)

3. MDMB-4en-PINACA — (Приложение II)

4. 3-Метоксифенциклидин (3-Мео-ПХФ) — (Список II)

5. Дифенидин — (Список II)

6. Клоназолам – (Список IV)

7. Диклазепам – (Список IV)

8. Флубромазолам — (Список IV)

Три из восьми веществ (изотонитазен, кумил-пегаклон и дифенидин) в настоящее время подпадают под действие исключительно Закона о психоактивных веществах 2016 года, а остальные пять уже контролируются в соответствии с Законом о злоупотреблении наркотиками 1971 года («Закон 1971 года»).

Кроме того, 18 августа 2021 года Управление общественного здравоохранения Англии выпустило Национальное предупреждение о безопасности пациентов (CAS-ViewAlert (mhra.gov.uk) в связи с беспрецедентным количеством передозировок, в том числе со смертельным исходом, у людей, употребляющих наркотики, в первую очередь героин. Я бы приветствовал рекомендации ACMD о том, следует ли подвергать контролю в соответствии с Законом 1971 года другие бензимидазольные опиоиды, связанные с изотонитазеном (обычно называемые «нитазенами»).

По каждому из нижеперечисленных вопросов я был бы признателен, если бы ACMD мог предоставить рекомендации по соответствующему внутреннему контролю за этими тремя веществами в соответствии с Законом 1971 года, Положениями о злоупотреблении наркотиками 2001 года и, при необходимости, Постановлением о злоупотреблении наркотиками (назначение) 2015 года. принимая во внимание, что для выполнения наших международных обязательств результаты голосования CND требуют усиления внутреннего контроля над этими веществами:

1. Изотонитазен и родственные соединения.

2. КУМИЛ-ПЕГАКЛОН и

3. Дифенидин.

Как всегда, я чрезвычайно благодарен ACMD за постоянные консультации.

Достопочтенный Прити Патель, член парламента

Новостной сюжет

Министр внутренних дел просит совета по контролю над опасным опиоидом

Прити Патель поручает ACMD ужесточить ограничения на три вещества в соответствии с Законом о злоупотреблении наркотиками.

От:: Домашний офис
Опубликовано: 21 января 2022 г.

Министр внутренних дел Прити Патель обратится за советом к эксперту по ужесточению контроля над веществом, связанным с многочисленными смертельными случаями в результате передозировки героина в соответствии с Законом о злоупотреблении наркотиками, сообщило сегодня Министерство внутренних дел (пятница, 21 января).

Министр внутренних дел обратился в Консультативный совет по злоупотреблению наркотиками (ACMD) с просьбой дать рекомендации по трем веществам, включая изотонитазен, опиоид, который использовался вместо героина или в дополнение к нему.

В начале 2021 года Национальное агентство по преступности сообщило, что за 10-дневный период было зарегистрировано более 46 передозировок и 16 смертей, связанных с изотонитазеном. В августе 2021 года Министерство здравоохранения Англии выпустило предупреждение о том, что передозировка могла быть вызвана смесью героина с изотонитазеном. Текущие данные показывают, что до сентября 2021 года было зарегистрировано 25 смертей и семь передозировок, связанных с изотонитазеном.

Министр внутренних дел Прити Патель заявила:

Сообщения о смертельных передозировках, связанных с этим опасным веществом, вызывают глубокую тревогу, и я хочу действовать сейчас, чтобы гарантировать, что больше никто не погибнет и семьи не будут разрушены.

Я полон решимости положить конец страданиям и разрушениям, вызванным злоупотреблением наркотиками, и рассмотрю рекомендации экспертов ACMD по ужесточению ограничений на это опасное вещество.

Министр внутренних дел запросит рекомендации по соответствующей классификации и включению в списки изотонитазена и родственных соединений в соответствии с Законом о злоупотреблении наркотиками 1971 года и связанными с ним правилами. Она также поручает ACMD получить рекомендации по двум другим веществам:

КУМИЛ-ПЕГАКЛОН – синтетический каннабиноид.
Дифенидин — вещество, которое может оказывать кетаминоподобное действие.

Министр внутренних дел полон решимости действовать быстро, чтобы положить конец вреду, причиняемому злоупотреблением такими опасными веществами.

В настоящее время эти три вещества подпадают под действие Закона о психоактивных веществах 2016 года, а это означает, что, хотя поставка этих веществ является незаконной, хранение таковым не является.

Из-за тревожных сообщений о воздействии этих трех веществ Великобритания вместе с другими странами проголосовала за международный контроль на заседании Комиссии по наркотическим средствам, которое состоялось 12-16 апреля 2021 года.

По закону Министерство внутренних дел обязано проконсультироваться с ACMD в соответствии с Законом о злоупотреблении наркотиками, прежде чем вносить поправки в законодательство.

Этот шаг был предпринят после того, как правительство недавно опубликовало свою 10-летнюю стратегию борьбы с наркотиками, направленную на борьбу с вредом, причиняемым злоупотреблением наркотиками. Незаконные наркотики являются основной причиной убийств: 48% всех убийств за год до марта 2020 года были связаны с наркотиками.

Стратегия включает меры по сокращению как спроса, так и предложения незаконных наркотиков, в том числе:

демонтаж более 2000 окружных линий, которые используются для поставки наркотиков и часто включают вербовку детей
инвестируя рекордные 780 миллионов фунтов стерлингов в систему лечения наркозависимости, чтобы избавить людей от наркотиков, которые в первую очередь подпитывают преступность.
обеспечить смену поколений в спросе на незаконные наркотики, в том числе за счет обеспечения того, чтобы люди столкнулись с более жесткими последствиями за так называемое злоупотребление наркотиками в рекреационных целях

Опубликовано 21 января 2022 г.

Польза и вред дифенидина-diphenidine: использование в Англии

Польза и вред дифенидина

Документы

Подробности

Дифенидин

Эфенидин

Метоксифенидин (также известный как метоксфенидин)

Обзор ACMD доказательств использования и вреда дифенидина

Документы

Подробности

Re: Отчет ACMD – Обзор фактических данных об использовании и вреде дифенидина и родственных ему веществ.

Выводы:

Рекомендация:

Профессор Оуэн Боуден-Джонс, председатель ACMD

Д-р Дэвид Вуд, председатель рабочей группы по дифенидину и родственным веществам

Рекомендации по классификации и включению в списки изотонитазена и родственных соединений.

Документы

Подробности

Министр внутренних дел просит совета по контролю над опасным опиоидом

Поделиться этой страницей

Связанный контент

О нас

NOTA BENE