Ronapreve — Ронопрев от COVID 19

Инструкция приема и фармакологические свойства лекарства от коронавируса Ронопрев Ronapreve

Решение — лекарственный препарат Ronapreve/Ронопрев

Краткое описание характеристик продукта Ronapreve

Обновлено 19 ноября 2021 г.

Краткое описание характеристик продукта Ронопрев

Summary of Product Characteristics for Ronapreve

Это лекарство подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро идентифицировать новую информацию по безопасности. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях. См. Раздел 4.8, чтобы узнать, как сообщить о побочных реакциях.

1. Название лекарственного средства.

Ронапрев 120 мг / мл раствор для инъекций или инфузий

2. Качественный и количественный состав

Одноразовые флаконы объемом 6 мл в совместной упаковке

Каждый флакон казиривимаба на 6 мл содержит 300 мг казиривимаба на 2,5 мл (120 мг / мл).

Каждый флакон имдевимаба на 6 мл содержит 300 мг имдевимаба на 2,5 мл (120 мг / мл).

Многодозовые флаконы по 20 мл в совместной упаковке

Каждый многодозовый флакон казиривимаба на 20 мл содержит 1332 мг казиривимаба на 11,1 мл (120 мг / мл).

Каждый многодозовый флакон имдевимаба на 20 мл содержит 1332 мг имдевимаба на 11,1 мл (120 мг / мл).

Казиривимаб и имдевимаб — два нейтрализующих рекомбинантных человеческих моноклональных антитела IgG1, полученные с помощью технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичников китайского хомячка.

Наполнитель (ы) с известным эффектом

Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.

3. Лекарственная форма Ронопрев

Раствор для инъекций / инфузий (стерильный концентрат).

От прозрачного до слегка опалесцирующего и бесцветного до бледно-желтого раствора с pH 6,0.

4. Клинические особенности

4.1 Показания к применению

Ронапрев показан для профилактики и лечения острой инфекции Covid-19 (дополнительную информацию о степени и пределах принятых доказательств клинических испытаний см. В разделах 4.2, 4.6, 4.8, 5.1 и 5.2).

4.2 Дозировка и способ применения

Подготовка и введение Ronapreve должны быть начаты и контролироваться квалифицированным поставщиком медицинских услуг с использованием асептических методов. Введение следует проводить в условиях, при которых возможно лечение тяжелых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия. После внутривенной инфузии следует наблюдать за пациентами в соответствии с местной медицинской практикой.

Внутривенное введение:

Казиривимаб и имдевимаб следует вводить вместе после разведения в виде однократной внутривенной (IV) инфузии.

Подкожное введение:

Казиривимаб и имдевимаб следует вводить последовательно подкожно.

Позология

Уход

Дозировка составляет 600 мг казиривимаба и 600 мг имдевимаба, вводимых вместе в виде однократной внутривенной инфузии с помощью насоса или силы тяжести (см. Таблицу 1) или путем подкожной инъекции (см. Таблицу 3).

Казиривимаб с имдевимабом следует назначить вместе как можно скорее после положительного вирусного теста на SARS-CoV-2.

Профилактика — разовая доза

Дозировка составляет 600 мг казиривимаба и 600 мг имдевимаба, вводимых вместе либо в виде однократной внутривенной инфузии с помощью насоса или силы тяжести (см. Таблицу 1) или подкожно (см. Таблицу 3).

Казиривимаб и имдевимаб следует назначать одновременно как можно скорее после контакта с SARS-CoV-2.

Профилактика — повторная доза

Для лиц, которым требуется повторное введение дозы для постоянной профилактики, т. Е. Тех, у кого есть заболевание, при котором они вряд ли ответят на вакцинацию или будут защищены с ее помощью:

• начальная доза составляет 600 мг казиривимаба и 600 мг имдевимаба внутривенной инфузией или подкожной инъекцией.
• последующие дозы составляют 300 мг казиривимаба и 300 мг имдевимаба путем внутривенной инфузии или подкожной инъекции один раз в 4 недели.
• режимы повторного дозирования для профилактики COVID-19 позволяют переключаться с внутривенной инфузии на подкожную или наоборот в процессе лечения

Изменение дозы

Скорость инфузии может быть уменьшена, прервана или прекращена, если у пациента появятся какие-либо признаки событий, связанных с инфузией, или других нежелательных явлений (см. Раздел 4.8).

Пропущенная доза

Не следует пропускать дозы и как можно точнее придерживаться режима дозирования. Если пропущена доза Ронапрева, его следует ввести как можно скорее. График приема следует скорректировать, чтобы выдерживать соответствующий интервал между дозами.

Особые группы населения

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью или для пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) <15 мл / мин, в том числе находящихся на диализе. Доступны ограниченные данные о лицах с тяжелой почечной недостаточностью (см. Раздел 5.2).

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени коррекции дозировки не требуется. Доступны ограниченные данные о лицах с умеренной печеночной недостаточностью. Казиривимаб и имдевимаб не изучались у лиц с тяжелой печеночной недостаточностью (см. Раздел 5.2).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность казиривимаба и имдевимаба у детей младше 12 лет еще не установлены. Нет данных. Коррекция дозы не рекомендуется для детей старше 12 лет и весом ≥ 40 кг (см. Раздел 5.2).

Способ применения

Ronapreve предназначен только для внутривенной инфузии или подкожной инъекции.

Внутривенное вливание

Подробные инструкции по приготовлению и применению Ронапрева см. В разделе 6.6.

Таблица 1: Рекомендуемые инструкции по разведению Ронапрева (казиривимаба и имдевимаба) для внутривенной инфузии

Показания: лечение и профилактика — разовая доза.

Доза Ронапрева (общая): 600 мг казиривимаба и 600 мг имдевимаба (доза 1200 мг)

Общий объем для 1 дозы: 10 мл

Объем, который необходимо извлечь из каждого соответствующего флакона и ввести в предварительно заполненный пакет для инфузий хлорида натрия или 5% декстрозы:

2,5 мл из двух одноразовых флаконов имдевимаба по 6 мл 2,5 мл из двух одноразовых флаконов имдевимаба по
6 мл

5,0 мл из одного многодозового флакона имдевимаба на
20 мл 5,0 мл из одного многодозового флакона имдевимаба на 20 мл

2,5 мл из двух одноразовых флаконов имдевимаба по 6 мл
5,0 мл из одного многодозового флакона имдевимаба на 20 мл

5,0 мл из одного многодозового флакона 20 мл казиривимаба
2,5 мл из двух одноразовых флаконов имдевимаба по 6 мл

Показания: Профилактика — повторная доза.

Доза Ронапрева (общая): 300 мг казиривимаба и 300 мг имдевимаба (доза 600 мг)

Общий объем для 1 дозы: 5 мл

Объем, который необходимо извлечь из каждого соответствующего флакона и ввести в предварительно заполненный пакет для инфузий хлорида натрия или 5% декстрозы:

2,5 мл из одного одноразового флакона имдевимаба
на 6 мл 2,5 мл из одного одноразового флакона имдевимаба на 6 мл

2,5 мл из одного многодозового флакона имдевимаба
на 20 мл 2,5 мл из одного многодозового флакона имдевимаба на 20 мл

2,5 мл из одного одноразового флакона 6 мл с казиривимабом
2,5 мл из одного многодозового флакона имдевимаба на 20 мл

2,5 мл из одного многодозового флакона 20 мл казиривимаба
2,5 мл из одного одноразового флакона имдевимаба на 6 мл

Таблица 2: Минимальное время инфузии для объема мешка для внутривенной инфузии для разбавленного Ронапреве 600 мг казиривимаба и 600 мг имдевимаба (доза 1200 мг) или 300 мг казиривимаба и 300 мг имдевимаба (доза 600 мг)

Размер предварительно заполненного мешка для инфузии 0,9% хлорида натрия или 5% декстрозы	Минимальное время инфузии Ронапрев 600 мг казиривимаба и 600 мг имдевимаба (1200 мг)	Минимальное время инфузии Ронапреве 300 мг казиривимаба и 300 мг имдевимаба (600 мг)
50 мл	20 минут	20 минут
100 мл	20 минут	20 минут
150 мл	20 минут	20 минут
250 мл	30 минут	30 минут

Скорость инфузии может быть замедлена, прервана или прекращена, если у пациента появятся какие-либо признаки событий, связанных с инфузией, или других побочных эффектов.

Подкожная инъекция

Подробные инструкции по приготовлению и применению Ронапрева см. В разделе 6.6.

Вводите подкожные инъекции одновременно в разные места инъекции: бедра, верхние части рук или живот, за исключением 5 см вокруг пупка. Следует избегать талии.

При проведении подкожных инъекций медицинским работникам рекомендуется использовать разные квадранты живота, бедер или верхних конечностей для разделения каждой подкожной инъекции 2,5 мл казиривимаба и имдевимаба (см. Раздел 4.8).

Подкожные инъекции Ronapreve не следует вводить в области, где кожа нежная, поврежденная, с синяками или рубцами.

Таблица 3: Подготовка Ронапрева (казиривимаб и имдевимаб) для подкожной инъекции

Показания: лечение и профилактика — разовая доза.

Доза Ронапрева (общая): 600 мг казиривимаба и 600 мг имдевимаба (доза 1200 мг)

Общий объем для 1 дозы: 10 мл

Объем, который необходимо взять для приготовления 4 шприцев.

2,5 мл из двух одноразовых флаконов имдевимаба по 6 мл 2,5 мл из двух одноразовых флаконов имдевимаба по
6 мл

2,5 мл (2x) из одного многодозового флакона 20 мл казиривимаба
2,5 мл (2x) из одного многодозового флакона 20 мл имдевимаба

2,5 мл из двух одноразовых флаконов имдевимаба по 6 мл
2,5 мл (2x) из одного многодозового флакона имдевимаба на 20 мл

2,5 мл (2x) из одного многодозового флакона 20 мл казиривимаба
2,5 мл из двух одноразовых флаконов имдевимаба по 6 мл

Показания: Профилактика — повторная доза.

Доза Ронапрева (общая): 300 мг казиривимаба и 300 мг имдевимаба (доза 600 мг)

Общий объем для 1 дозы: 5 мл

Объем, который необходимо взять для приготовления 2 шприцев.

2,5 мл из одного одноразового флакона имдевимаба
на 6 мл 2,5 мл из одного одноразового флакона имдевимаба на 6 мл

2,5 мл из одного многодозового флакона имдевимаба
на 20 мл 2,5 мл из одного многодозового флакона имдевимаба на 20 мл

2,5 мл из одного одноразового флакона 6 мл с казиривимабом
2,5 мл из одного многодозового флакона имдевимаба на 20 мл

2,5 мл из одного многодозового флакона 20 мл казиривимаба
2,5 мл из одного одноразового флакона имдевимаба на 6 мл

4.3 Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

Последующие дозы Ронапрева не следует назначать тем, кто испытал тяжелые аллергические реакции (например, анафилаксию, генерализованную крапивницу) на первую дозу.

4.4 Особые предупреждения и меры предосторожности при использовании

Прослеживаемость

Чтобы улучшить отслеживаемость биологических лекарственных препаратов, следует четко записывать название и номер партии вводимого препарата.

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию.

После введения Ронапрева возникли реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек. При появлении признаков или симптомов клинически значимой реакции гиперчувствительности или анафилаксии немедленно прекратите прием и начните прием соответствующих лекарств и / или поддерживающую терапию.

Реакции, связанные с инфузией

Инфузионные реакции (IRR) наблюдались при внутривенном введении Ronapreve. ВСР, наблюдаемые в клинических исследованиях, были в основном от легкой до умеренной по степени тяжести и обычно наблюдались во время или в течение 24 часов после инфузии. Обычно сообщаемые признаки и симптомы этих реакций включали тошноту, озноб, головокружение (или обморок), сыпь, крапивницу и приливы. Однако реакции, связанные с инфузией, могут проявляться как серьезные или опасные для жизни события и могут включать другие признаки и симптомы.

Если возникает ВСД, подумайте о прерывании, замедлении или прекращении инфузии и назначьте соответствующие лекарства и / или поддерживающую терапию.

COVID-19 прививки

Ронапрев не предназначен для использования вместо вакцинации против COVID-19.

4.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Исследования взаимодействия не проводились. Казиривимаб и имдевимаб представляют собой моноклональные антитела, которые не выводятся почками и не метаболизируются ферментами цитохрома P450; Таким образом, взаимодействие с сопутствующими лекарствами, которые выводятся почками или которые являются субстратами, индукторами или ингибиторами ферментов цитохрома P450, маловероятны.

COVID-19 прививки

Казиривимаб и имдевимаб связываются с эпитопами на спайковом белке, используемом в качестве иммуногена во всех вакцинах против COVID-19, поэтому возможно, что казиривимаб и имдевимаб могут препятствовать развитию эффективных иммунных ответов на вакцины COVID-19. Обратитесь к текущим руководствам по вакцинации относительно сроков вакцинации после лечения моноклональными антителами против SARS-CoV-2. Ограниченные данные о безопасности доступны из исследования HV-2093, в котором была разрешена вакцина против COVID-19 и не было выявлено никаких проблем с безопасностью.

4.6 Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Данные об использовании казиривимаба и имдевимаба у беременных отсутствуют или ограничены. Исследования на животных недостаточны в отношении репродуктивной токсичности. В исследовании перекрестной реактивности тканей с казиривимабом и имдевимабом с использованием тканей плода человека связывания не было обнаружено (см. Раздел 5.3). Известно, что антитела к человеческому иммуноглобулину G1 (IgG1) проникают через плаценту. Неизвестно, дает ли потенциальный перенос казиривимаба и имдевимаба какую-либо пользу или риск лечения для развивающегося плода. Ронапрев следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для матери и плода с учетом всех связанных факторов здоровья. Если женщина забеременеет во время приема этого лекарства, следует проинформировать человека о том, что любой потенциальный риск для плода неизвестен.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяются ли казиривимаб и имдевимаб с грудным молоком.

Нельзя исключить риск для новорожденных / младенцев.

Материнский IgG, как известно, присутствует в материнском молоке, и любой потенциальный риск побочных реакций от препарата у грудных детей неизвестен, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении / воздержании от терапии Ронапревом, принимая во внимание польза грудного вскармливания для ребенка и польза терапии для женщины. Кормящие матери с COVID-19 должны следовать клиническим рекомендациям, чтобы не подвергать ребенка воздействию COVID-19.

Плодородие

Исследования фертильности не проводились.

4.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Ронапреве не оказывает никакого влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и механизмами.

4.8 Нежелательные эффекты

Резюме профиля безопасности

В целом, приблизительно 7116 субъектов (приблизительно 4666 при внутривенном введении и 2450 при подкожном введении) получали Ронапрев в клинических испытаниях, которые подтверждают перечисленные показания. Поскольку Ронапрев можно вводить либо в виде внутривенной инфузии, либо в виде подкожной инъекции для лечения и профилактики COVID-19, профиль безопасности был представлен в зависимости от пути введения. Профиль безопасности внутривенного введения в первую очередь основан на анализе объединенных данных по безопасности исследования COV-2067 (фаза 1/2/3), тогда как для подкожного введения он основан в первую очередь на исследовании COV-2069. Также был проведен расширенный анализ данных о безопасности из дополнительных исследований (COV-20145, HV-2093).

Набор для анализа для внутривенного введения предоставляет данные о 4666 пациентах с 597 пациенто-годами воздействия; 51,3% (n = 2394) составляли женщины и 48,7% (n = 2272) — мужчины; большинство из них (89,6% [n = 4180] были в возрасте от 18 до 65 лет. Данных о воздействии на пациентов младше 18 лет нет).

Набор для анализа безопасности однократной дозы для подкожного введения предоставляет данные о 1721 пациенте с 468 пациенто-годами воздействия; 53,3% (n = 917) составляли женщины и 46,7% [n = 804] — мужчины; большинство из них (88,0% [n = 1515] были в возрасте от 18 до <65 лет. Всего 4,0% (n = 68) были педиатрическими пациентами в возрасте от 12 до <18 лет.

Набор для анализа безопасности повторных доз для подкожного введения предоставляет данные по 729 субъектам с 285 человеко-годами воздействия; 55,1% (n = 402) были мужчинами и 44,9% (n = 327) женщинами; большинство (87,7% [n = 639] были в возрасте от 18 до 65 лет.

Данных о воздействии на пациентов младше 12 лет нет.

Зарегистрированные побочные реакции на лекарственные препараты (НЛР), выявленные в программе клинической разработки, относятся к реакциям гиперчувствительности, которые включают реакции, связанные с инфузией, и реакции в месте инъекции (ISR). В некоторых случаях симптомы IRR и ISR регистрировались как отдельные нежелательные реакции, наиболее часто встречающиеся симптомы включены в Таблицу 4 ниже.

Табличный список побочных реакций

Побочные реакции в таблице 4 перечислены ниже по классам и частоте системных органов. Частоты определены как очень часто (≥ 1/10), (общие (от ≥ 1/100 до 1/10), необычные (от ≥ 1/1000 до <1/100), редкие (от ≥ 1/10 000 до 1/1000). , Очень редко (<1/10 000).

Таблица 4: Табличный список побочных реакций, выявленных в клинических испытаниях

Внутривенное введение

Системный орган	Неблагоприятные реакции	Категория частоты
Со стороны иммунной системы.	Анафилаксия³	Очень редко
Расстройства нервной системы	Головокружение² *	Необычный
Сосудистые расстройства	Промывка² *	Редкий
Желудочно-кишечные расстройства	Nauesea² *	Необычный
Кожные и подкожные заболевания	Раш² * и крапивница² *	Необычный и редкий
Общие расстройства и состояния в месте введения	Озноб² *	Необычный
Травмы, отравления и процедурные осложнения	Реакции, связанные с инфузией² *	Необычный

Подкожное введение

Системный орган	Неблагоприятные реакции	Категория частоты
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Лимфаденопатия¹ ⁴ *	Необычный
Расстройства нервной системы	Головокружение⁵	Необычный
Заболевания кожи и подкожной клетчатки	Кожный зуд⁵ *	Редкий
Общие расстройства и состояния в месте введения	Реакции в месте инъекции⁵	Общий

¹ Наблюдаемые с повторением дозы подкожного введения в исследовании HV-2093
² частоты определяется из исследования COV 2067
³ частоты определяется с использованием всех исследований , то есть как IV и подкожного (2066, 2067, 2069, 20145 и 2093)
⁴ частота определяется из исследования HV 2093 (повтор доза подкожного исследования)
⁵ Частота определена на основании исследования COV 2069
* В некоторых случаях симптомы IRR и ISR сообщались как отдельные ADR

Описание избранных побочных реакций

Гиперчувствительность, включая анафилаксию

Следующие реакции гиперчувствительности различной степени тяжести наблюдались в рамках программы клинической разработки.

Анафилаксия / анафилактическая реакция наблюдалась в программе клинической разработки, но была очень редким явлением и произошла в течение 1 часа после завершения инфузии и разрешилась после поддерживающего лечения, которое включало адреналин (см. Раздел 4.4).

Инфузионные реакции (IRR)

Связанные с инфузией реакции наблюдались при внутривенном введении казиривимаба и имдевимаба во всех группах доз в клинических исследованиях. Эти реакции были в основном от легкой до умеренной по степени тяжести и, как правило, наблюдались во время или в течение 24 часов после инфузии и разрешались либо без вмешательства, либо при обычных стандартах лечения. Обычно сообщаемые признаки и симптомы реакций, связанных с инфузией, включали тошноту, озноб, головокружение (или обморок), сыпь, крапивницу и приливы. Также можно ожидать других известных клинических проявлений ВСД (см. Раздел 4.4).

Реакции в месте инъекции (ISR)

О реакциях в месте инъекции сообщалось во всех исследованиях с подкожным введением, включая исследования однократной и повторной доз. Все ISR были в основном местными, от легкой до умеренной степени тяжести и разрешались либо без вмешательства, либо с помощью обычных стандартов лечения. Обычно сообщаемые признаки и симптомы этих реакций включали эритему, зуд, экхимоз, отек, боль / болезненность и крапивницу. В исследовании с повторной дозой также наблюдалась локализованная лимфаденопатия (HV-2093).

Педиатрическое население

Внутривенное введение (лечебная популяция): данные о педиатрических пациентах моложе 18 лет отсутствуют.

Подкожное введение: 45 (3%) и 21 (14%) подросток ≥ 12 и <18 лет получали лечение Ронапревом в когортах A и B исследования COV-2069, соответственно, и наблюдаемый профиль безопасности был аналогичен таковому у взрослых пациентов.

Данных о воздействии на пациентов младше 12 лет нет.

Пожилые люди

Внутривенное введение: в исследованиях COV-2067 485 (12%) пациентов в возрасте ≥ 65 лет получали лечение Ронапревом. Профиль безопасности этих пациентов был аналогичен профилю безопасности взрослых пациентов <65 лет.

Подкожное введение: в исследованиях COV-2069 (когорта A и когорта B) и HV-2093 в общей сложности 120 (9%), 15 (10,0%) и 90 (12%) человек в возрасте ≥ 65 лет соответственно были лечились Ронапревом, и профиль безопасности был аналогичен взрослым <65 лет.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщать о предполагаемых побочных реакциях после получения разрешения на лекарственный препарат очень важно. Это позволяет непрерывно контролировать соотношение польза / риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях (см. Подробности ниже).

Веб-сайт схемы желтых карточек Соединенного Королевства : www.mhra.gov.uk/yellowcard или выполните поиск желтой карточки MHRA в Google Play или Apple App Store8).

4.9 Передозировка

Дозы до 8000 мг (по 4000 мг для казиривимаба и имдевимаба, что примерно в 7 раз превышает рекомендуемую дозу) применялись в клинических испытаниях, при этом не было выявлено никаких новых проблем с безопасностью.

Не существует известного специфического антидота при передозировке казиривимаба и имдевимаба. Лечение передозировки должно включать общие поддерживающие меры, включая мониторинг показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим статусом пациента.

5. Фармакологические свойства.

5.1 Фармакодинамические свойства

Казиривимаб:
Фармакотерапевтическая группа: еще не назначена, код АТХ: еще не назначена.

Имдевимаб:
Фармакотерапевтическая группа: еще не назначена, код АТХ: еще не назначена.

Механизм действия

Казиривимаб (IgG1κ) и имдевимаб (IgG1λ) представляют собой два рекомбинантных человеческих моноклональных антитела, которые немодифицированы в областях Fc. Казиривимаб и имдевимаб связываются с неперекрывающимися эпитопами домена связывания рецептора шипового белка (RBD) SARS-CoV-2 с константами диссоциации KD = 45,8 пМ и 46,7 пМ, соответственно. Казиривимаб, имдевимаб и казиривимаб и имдевимаб вместе блокировали связывание RBD с человеческим рецептором ACE2 со значениями IC50 56,4 пМ, 165 пМ и 81,8 пМ соответственно.

Казиривимаб и имдевимаб предназначены для компенсации / замены эндогенных антител у тех людей, у которых еще не сформировался собственный иммунный ответ.

Ослабление иммунного ответа

Существует теоретический риск того, что введение антител может ослабить эндогенный иммунный ответ на SARS-CoV-2 и сделать людей более восприимчивыми к повторному инфицированию.

Фармакодинамические эффекты

В испытании COV-2067 Ронапрев оценивался с дозами, в 7 раз превышающими рекомендованные (600 мг казиривимаба и 600 мг имдевимаба; 1200 мг казиривимаба и 1200 г имдевимаба; 4000 мг казиривимаба и 4000 мг имдевимаба) у амбулаторных пациентов с COVID- 19. Для Ronapreve при всех дозах была выявлена ​​плоская зависимость доза-ответ на основе вирусной нагрузки и клинических исходов. Аналогичное снижение вирусной нагрузки (log10 копий / мл) наблюдалось у субъектов, получавших (600 мг казиривимаба и 600 мг имдевимаба) внутривенно и (600 мг казиривимаба и 600 мг имдевимаба) подкожно.

COV-20145

COV-20145 — это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельное групповое рандомизированное исследование фазы 2 для оценки профиля доза-ответ однократной внутривенной или однократной подкожной дозы Ronapreve у амбулаторных пациентов с инфекцией SARS-CoV-2. Лечение было начато в течение 3 дней после получения положительного результата теста на инфекцию SARS-CoV-2 у 803 взрослых пациентов, не относящихся к группе высокого риска тяжелого заболевания (симптоматическое без факторов риска / бессимптомное). Субъекты были рандомизированы в группы лечения и группы плацебо, включая 116 субъектов, которые были рандомизированы для получения внутривенной дозы 1 200 мг Ронапрева (600 мг казиривимаба и 600 мг имдевимаба).

Заранее заданная первичная конечная точка представляла собой средневзвешенное по времени (TWA) ежедневное изменение вирусной нагрузки (log10 копий / мл) от исходного уровня, измеренное с помощью RT-qPCR в образцах мазков из носоглотки, с 1 по 7 день у субъектов с положительным результатом. Результат ОТ-кПЦР SARS-CoV-2 и серонегативный на исходном уровне, т. Е. Полный набор серонегативных модифицированных анализов (серонегативный mFAS). Лечение 1 200 мг ронапрева внутривенно привело к статистически значимому снижению TWA от исходного уровня до 7-го дня вирусной нагрузки по сравнению с плацебо (-0,56 log10 копий / мл, p <0,0007). Наибольшее снижение вирусной нагрузки по сравнению с плацебо произошло у пациентов с высокой вирусной нагрузкой (> 107 копий / мл) с разницей в TWA с 1 по 7 день на -0,85 log10 копий / мл (p <0,0001).

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение COVID-19

Исследование COV-2067
Исследование фазы 3, COV-2067, представляет собой рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое испытание, оценивающее Ronapreve (казиривимаб и имдевимаб) для лечения пациентов с COVID-19, которые не были госпитализированы.

4567 взрослых субъектов с хотя бы одним фактором риска тяжелой формы COVID-19 были рандомизированы для однократной внутривенной инфузии Ронапрева 1200 мг (600 мг казиривимаба и 600 мг имдевимаба) (n = 838), Ронапрева 2400 мг ( 1200 мг казиривимаба и 1200 мг имдевимаба) (n = 1 529), Ronapreve 8000 мг (4000 мг казиривимаба и 4000 мг имдевимаба) (n = 700) или плацебо (n = 1500) группы. Две дозы Ронапрева в начале фазы 3 составляли 8 000 мг и 2 400 мг; однако на основе анализа эффективности фазы 1/2, показывающего, что дозы 8000 мг и 2400 мг были аналогичными, часть протокола фазы 3 была изменена для сравнения дозы 2400 мг с плацебо и дозы 1200 мг с плацебо. . Сравнения проводились между субъектами, рандомизированными для получения конкретной дозы Ронапрева, и субъектами, которые одновременно были рандомизированы в группу плацебо.

Средний возраст составлял 50 лет (13% испытуемых в возрасте 65 лет и старше), 52% испытуемых составляли женщины, 84% — белые, 5% — чернокожие или афроамериканцы; 36% определились как латиноамериканцы или латиноамериканцы.

Первичная конечная точка

Первичной конечной точкой была доля субъектов с ≥ 1 госпитализацией в связи с COVID-19 или со смертью от всех причин до 29-го дня, у субъектов с положительной RT-qPCR на SARS-CoV-2, т. Е. Модифицированный полный набор анализов (mFAS), События (госпитализация, связанная с COVID-19 или смерть от всех причин до 29-го дня) произошли у 7 (1,0%) субъектов, получавших Ронапрев 1200 мг, по сравнению с 24 (3%) субъектами, одновременно рандомизированными в группу плацебо, что демонстрирует относительный риск 70%. снижение количества госпитализаций в связи с COVID-19 или случаев смерти от всех причин по сравнению с плацебо (p = 0,0024).

В анализе 1200 мг в группе Ронапрева и плацебо было по 1 смерти (p = 1,0); и в анализе 2 400 мг было 1 и 3 смерти, соответственно, в группах Ronapreve и плацебо (p = 0,3721). В целом, аналогичные эффекты наблюдались для доз Ронапрева 1200 мг (600 мг казиривимаба и 600 мг имдевимаба) и Ронапрева 2400 мг (1200 мг казиривимаба и 1200 мг имдевимаба), что указывает на отсутствие эффекта от дозы. Результаты были согласованы во всех подгруппах пациентов, определяемых по носоглоточной вирусной нагрузке> 106 копий / мл на исходном уровне.

Ключевые вторичные конечные точки

Время до исчезновения симптомов COVID-19

Среднее время до исчезновения симптомов, зарегистрированное в ежедневном дневнике симптомов для конкретного исследования, составляло 10 дней для субъектов, получавших Ронапрев, по сравнению с 14 днями для субъектов, получавших плацебо (p = 0,0001) для 1 200 мг по сравнению с плацебо; p <0,0001 для 2400 мг по сравнению с плацебо). Лечение Ронапревом привело к сокращению среднего времени до исчезновения симптомов COVID-19 на 4 дня по сравнению с субъектами, получавшими плацебо, хотя кашель, усталость и / или головная боль могли сохраняться при меньшей степени тяжести (то есть легкой или умеренной по оценке пациента).

Снижение вирусной нагрузки

Снижение вирусной нагрузки было замечено уже при первой оценке после исходного уровня, примерно через два дня после введения дозы. Лечение Ронапревом привело к снижению средней вирусной нагрузки LS (log10 копий / мл) от исходного уровня до 7-го дня по сравнению с плацебо (-0,71 log10 копий / мл для Ronapreve 1200 мг (доза 600 мг казиривимаба и 600 мг имдевимаба). ) p <0,0001) и -0,86 log10 копий / мл для 2400 мг; р <0,0001).

Профилактика COVID-19

Данные, поддерживающие профилактику COVID-19, основаны на анализе эффективности данных исследования COV-2069 фазы 3. Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, изучающее Ронапрев (казиривимаб и имдевимаб) для предотвращения COVID-19 у лиц, контактировавших с людьми, инфицированными SARS-CoV-2, в домашних условиях (индексный случай).

В исследовании участвовали взрослые и 130 детей в возрасте от 12 до 18 лет, у которых не было симптомов заболевания и которые жили в одном доме с пациентом, инфицированным SARS-CoV-2. Субъекты были рандомизированы в соотношении 1: 1 к однократной дозе Ронапрева 1200 мг (600 мг казиривимаба и 600 мг имдевимаба) или плацебо, вводимому подкожно в течение 96 часов после сбора положительного диагностического теста на SARS-CoV-2 в индексных случаях. Субъекты с отрицательным результатом теста SARS-CoV-2 RT-qPCR, представляющие смесь пациентов с профилактикой до и после контакта, присоединились к когорте A (2069-A). Субъекты с положительным результатом теста SARS-CoV-2 RT-qPCR, представляющие когорту исключительно пациентов с профилактикой после контакта, присоединились к когорте B (2069-B).

Исследование COV-2069, когорта A

Субъекты с отрицательным результатом теста SARS-CoV-2 RT-qPCR на исходном уровне (n = 2 067) были включены в исследование и рандомизированы. Популяция первичного анализа включала субъектов, которые были отрицательными и серонегативными при проведении ОТ-КПЦР SARS-CoV-2 на исходном уровне. Из 1 505 субъектов первичного анализа 753 субъекта были рандомизированы для приема Ронапрева, а 752 субъекта были рандомизированы в группу плацебо. После рандомизации и дозирования испытуемые проходили RT-qPCR на SARS-CoV-2 с помощью мазка из носоглотки каждые 7 дней, а также еженедельные интервью с исследователем для оценки симптомов COVID-19 в течение 28-дневного периода оценки эффективности. Не было собрано никаких данных о типе или степени подверженности индексному случаю.

Для первичной анализируемой популяции на исходном уровне средний возраст составлял 44 года (с 9% субъектов в возрасте 65 лет и старше), 54% субъектов были женщинами, 86% были белыми, 9% были черными; 41% определились как латиноамериканцы или латиноамериканцы.

Первичной конечной точкой эффективности в первичной анализируемой популяции была доля субъектов, у которых развился симптоматический ОТ, КПЦР-подтвержденный COVID-19 до 29-го дня. В этой популяции наблюдалось статистически значимое снижение относительного риска на 81% развития COVID-19 с Сравнение лечения Ронапревом и плацебо (см. Таблицу 5).

Таблица 5: Ключевые результаты исследования фазы 3 по профилактике COVID-19 у неинфицированных людей, исследование COV-2069, когорта A

	Ронапреве (разовая доза 1200 мг)	Плацебо
Популяция для первичного анализа: серонегативная на исходном уровне	n = 753	n = 752
Риск COVID-19 до 29 дня (основная конечная точка)
Снижение относительного риска (отношение шансов, p-значение)	81% (0,17, р <0,0001)	81% (0,17, р <0,0001)
Количество лиц с событиями	11 (1,5%)	59 (7,8%)

Исследование COV-2069, когорта B

Бессимптомные субъекты с положительным результатом теста SARS-CoV-2 RT-qPCR на исходном уровне (n = 314) представляют популяцию после контакта. Популяция первичного анализа включала бессимптомных субъектов, у которых на исходном уровне были положительные и серонегативные при ОТ-КПЦР SARS-CoV-2. Из 204 субъектов первичного анализа 100 субъектов были рандомизированы для приема Ронапрева, а 104 субъекта были рандомизированы в группу плацебо. После рандомизации и дозирования испытуемые проходили RT-qPCR на SARS-CoV-2 с помощью мазка из носоглотки каждые 7 дней, а также еженедельные интервью с исследователем для оценки симптомов COVID-19 в течение 28-дневного периода оценки эффективности. Не было собрано никаких данных о типе или степени подверженности индексному случаю.

Для первичной анализируемой популяции на исходном уровне средний возраст составлял 40 лет (11% субъектов в возрасте 65 лет и старше), 55% субъектов были женщинами, 85% — белыми, 5% — черными; 35% определились как латиноамериканцы или латиноамериканцы.

Первичной конечной точкой эффективности в первичной анализируемой популяции была доля субъектов, у которых развился COVID-19, подтвержденный RT qPCR, до 29 дня. Относительное снижение риска развития COVID-19 на 31% (см. Таблицу 6) было более значительным. выраженное (76%) снижение относительного риска COVID-19 после 3-го дня, что согласуется с тем, что прогрессирование заболевания менее подвержено изменениям в течение первых дней лечения. Аналогичные результаты были получены в анализе чувствительности, который включал всех субъектов, положительных по RT-qPCR на исходном уровне, независимо от исходного серологического статуса, где наблюдалось снижение относительного риска COVID-19, подтвержденного PT-qPCR, на 35% при лечении Ronapreve по сравнению с плацебо. Ронапрев также сократил общее количество симптомных недель, количество недель с высокой вирусной нагрузкой,

Таблица 6: Ключевые результаты исследования COV-2069 у лиц с бессимптомными инфекциями, когорта B

	Ронапреве (разовая доза 1200 мг)	Плацебо
Популяция для первичного анализа: серонегативная на исходном уровне	n = 100	n = 104
Риск COVID-19: общее снижение относительного риска до 29 дня (основная конечная точка)
Снижение относительного риска (отношение шансов, p-значение)	31% (0,54, р <0,0380)	31% (0,54, р <0,0380)
Количество лиц с событиями	29 (29%)	44 (42,3%)

Этюд HV-2093

Данные, подтверждающие использование для предотвращения повторных доз COVID-19, основаны на исследовательском анализе эффективности данных 969 субъектов из фазы 1 HV-2093. HV-2093 — это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы 1 для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и иммуногенности повторных подкожных доз (до 6 месячных доз) Ронапрева (казиривимаб с имдевимабом) у взрослых пациентов, которые SARS-CoV-2 отрицательны на исходном уровне. Субъекты были рандомизированы в соотношении 3: 1 для получения подкожных инъекций каждые 4 недели в течение 24 недель 1 200 мг Ронапрева (600 мг казиривимаба и 600 мг имдевимаба) (n = 729) или плацебо (n = 240).

Исходно средний возраст составлял 48 лет (13% субъектов в возрасте 65 лет и старше), 55% субъектов были мужчинами, 87% были белыми, 10% были черными; 23% определились как латиноамериканцы или латиноамериканцы. Исходные демографические данные и характеристики заболевания были хорошо сбалансированы в группах лечения Ронапревом и плацебо.

Основной целью исследования была ПК (см. Раздел 5.2). Конечной точкой эффективности была частота клинически диагностированного COVID-19. В течение шестимесячного периода лечения относительное снижение риска COVID-19 снизилось на 92% по сравнению с лечением Ронапревом по сравнению с плацебо: 3/729 (0,4%) против 12/240 (5,0%), соответственно; отношение шансов (ОШ) 0,08 (95% ДИ: 0,01, 0,30); номинальное p <0,0001. Из субъектов, у которых развился COVID-19, 9/12 реципиентов плацебо имели положительный результат ОТ-ПЦР SARS-CoV-2 или имели сероконверсию, тогда как 0/3 испытуемых в группе Ронапреве были положительными при ОТ-ПЦР или имели сероконверсию к концу лечения. период.

Иммуногенность

У всех субъектов, получавших Ронапрев путем внутривенной инфузии или подкожной инъекции, частота антител против казиривимаба и анти-имдевимаба составляла 0,8% и 1,7% соответственно. Для субъектов, получавших плацебо, частота антител против казиривимаба и против имдевимаба составляла 1,9% и 4,5% соответственно.

У 707 субъектов, получавших Ронапрев 1200 мг (600 мг казиривимаба и 600 мг имдевимаба) подкожно каждые 4 недели, частота появления новых антител к казиривимабу и имдевимабу составила 0,1% и 2,0% соответственно. Среди 232 субъектов, получавших плацебо с повторной дозой, частота появления на стадии лечения антител к казиривимабу и имдевимабу составляла 0% и 2,6% соответственно. Титры антител у субъектов с повторной дозой как REGEN-COV, так и плацебо были низкими, без каких-либо доказательств изменения фармакокинетических профилей казиривимаба или имдевимаба.

По всем исследованиям

Во все исследования были включены взрослые пациенты; в исследование 2069 также были включены субъекты в возрасте от 12 до 18 лет; субъекты в возрасте <12 лет не изучались.

Все испытуемые были зарегистрированы в сообществе; никто не был зачислен в больницу; никто не получал дополнительного кислорода для лечения острой инфекции COVID.

Самая легкая масса тела всех испытуемых составляла 35,5 кг.

5.2 Фармакокинетические свойства

И казиривимаб, и имдевимаб показали линейную и пропорциональную дозе фармакокинетику (PK) от 300 мг Ронапрева (150 мг казиривимаба и 150 мг имдевимаба) до 8000 мг Ронапрева (4000 мг казиривимаба и 4000 мг имдевимаба) после внутривенного введения разовой дозы. Сводная информация о ФК-параметрах после однократной внутривенной дозы (600 мг казиривимаба и 600 мг имдевимаба), рассчитанная с использованием популяционной ФК-модели для каждого антитела на основе данных от 3687 субъектов (казиривимаб) или 3716 субъектов (имдевимаб), представлена ​​в Таблица 7.

Таблица 7: Обзор ФК-параметров (для казиривимаба и имдевимаба) после однократного внутривенного введения 1200 мг ронапрева

Параметр PK¹	казиривимаб	имдевимаб
AUC0-28 (мг · день / л) ²	1754,9 (380,50)	1600,8 (320,88)
AUCinf (мг · сут / л) ³	3563,6 (1239,61)	2890,5 (876,31)
Cmax (мг / л) ⁴	182,7 (81,45)	181,7 (77,78)
C28 (мг / л) ⁵	37,9 (10,33)	31,0 (8,24)
Период полураспада (сутки)	31,2 (10,59)	27,3 (7,73)

¹ Среднее (SD), где SD — стандартное отклонение среднего арифметического
² AUC0-28 = Площадь под кривой зависимости концентрации от времени от 0 до 28 дней после дозирования
³ AUCinf = Площадь под кривой зависимости концентрации от времени от времени 0 до бесконечности
⁴ Cmax = максимальная концентрация в сыворотке и представляет концентрацию в конце инфузии
⁵ C28 = концентрация через 28 дней после введения дозы, т. Е. На 29 день

Сводная информация о PK-параметрах после однократного подкожного введения Ronapreve 1200 мг (600 мг казиривимаба и 600 мг имдевимаба) на основе популяционной PK-модели для каждого антитела представлена ​​в таблице 8.

Таблица 8: Обзор ФК-параметров для казиривимаба и имдевимаба после однократной подкожной дозы 1200 мг Ронапрева

Параметр PK¹	казиривимаб	имдевимаб
AUC0-28 (мг · день / л) ²	1121,7 (243,12)	1016,9 (203,92)
AUCinf (мг · сут / л) ³	2559,5 (890,35)	2073,3 (628,60)
Cmax (мг / л) ⁴	52,2 (12,15)	49,2 (11,01)
tmax (день) ⁵ ⁶	6,7 [3,4, 13,6]	6,6 [3,4, 13,6]
C28 (мг / л) ⁷	30,5 (7,55)	25,9 (6,07)

¹ Среднее (SD), где SD — стандартное отклонение среднего арифметического
² AUC0-28 = Площадь под кривой зависимости концентрации от времени от 0 до 28 дней после дозирования
³ AUCinf = Площадь под кривой зависимости концентрации от времени от времени 0 до бесконечности
⁴ Cmax = максимальная концентрация в сыворотке
⁵ tmax = время достижения Cmax
⁶ медиана [минимум, максимум]
⁷ C28 = концентрация через 28 дней после введения дозы, т. Е. На 29 день

Сводка параметров PK после однократной внутривенной ударной дозы 1200 мг Ронапрева (600 мг казиривимаба и 600 мг имдевимаба) с последующим введением нескольких доз 600 мг Ronapreve внутривенно Q4W (300 мг казиривимаба и 300 мг имдевимаба) на основе популяционной PK-модели для каждое антитело показано в Таблице 9.

Таблица 9: Сводка фармакокинетических параметров для казиривимаба и имдевимаба после однократной нагрузочной дозы 1200 мг внутривенно и поддерживающих доз Ронапрева 600 мг внутривенно каждые 4 недели

Параметр PK¹	казиривимаб	имдевимаб
AUCtau, сс (мг ∙ день / л) ²	1767,5 (605,79)	1436,8 (432,87)
Cmax, сс (мг / л) ³	133,8 (46,51)	122,4 (41,67)
Цикл, сс (мг / л) ⁴	42,6 (19,72)	31,7 (13,56)
C28 (мг / л) ⁵	37,9 (10,32)	31,0 (8,24)
AR⁶	1,0 (0,241)	0,893 (0,174)

¹ Среднее (SD), где SD — стандартное отклонение среднего арифметического
² AUCtau, ss = Площадь под кривой зависимости концентрации от времени в течение интервала дозирования в установившемся режиме
³ Cmax, ss = Максимальная концентрация при установившемся состоянии
⁴ Ctrough, ss = Минимальная концентрация в установившемся состоянии
⁵ C28 = Концентрация через 28 дней после первой дозы
⁶ Коэффициент накопления (AR) рассчитывается как AUCtau, ss / AUCt, fd (FD = первая доза); Q4W = каждые 4 недели

Сводная информация о PK-параметрах после однократного подкожного введения ударной дозы 1200 мг Ронапрева (600 мг казиривимаба и 600 мг имдевимаба) с последующим введением нескольких подкожных доз 600 мг Ронапрева (300 мг казиривимаба и 300 мг имдевимаба) на основе популяционной PK-модели для каждого антитела показано в Таблице 10.

Таблица 10: Сводка фармакокинетических параметров для казиривимаба и имдевимаба после однократной подкожной нагрузочной дозы 1200 мг и подкожной поддерживающей дозы 600 мг Q4W Ronapreve

Параметр PK¹	казиривимаб	имдевимаб
AUCtau, сс (мг ∙ день / л) ²	1268,9 (434,68)	1030,1 (310,30)
Cmax, сс (мг / л) ³	56,0 (16,81)	47,0 (12,43)
Цикл, сс (мг / л) ⁴	34,0 (14,56)	26,1 (10,17)
C28 (мг / л) ⁵	30,5 (7,55)	25,9 (6,07)
AR⁶	1,13 (0,288)	1,01 (0,213)

¹ Среднее (SD), где SD — стандартное отклонение среднего арифметического
² AUCtau, ss = Площадь под кривой зависимости концентрации от времени в течение интервала дозирования в установившемся режиме
³ Cmax, ss = Максимальная концентрация при установившемся состоянии
⁴ Ctrough, ss = Минимальная концентрация в установившемся состоянии
⁵ C28 = Концентрация через 28 дней после первой дозы
⁶ Коэффициент накопления (AR) рассчитывается как AUCtau, ss / AUCt, fd (FD = первая доза); Q4W = каждые 4 недели

Для предотвращения повторных доз внутривенных и подкожных схем популяционное фармакокинетическое моделирование предсказывает, что медиана прогнозируемых значений Ctrough, ss казиривимаба и имдевимаба в сыворотке аналогична наблюдаемым средним концентрациям в сыворотке на 29-й день для однократной подкожной дозы Ронапрева 1200 мг (600 мг казиривимаб и 600 мг имдевимаба).

Абсорбция

Основываясь на популяционном фармакокинетическом моделировании, средние (стандартное отклонение) оценки Cmax и C28 для казиривимаба и имдевимаба после однократной внутривенной или однократной подкожной дозы 1200 мг (600 мг каждого моноклонального антитела) перечислены в Таблице 7 и Таблице 8, соответственно. Среднее время (диапазон) для достижения максимальной концентрации казиривимаба и имдевимаба (Tmax) в сыворотке после однократной подкожной дозы Ronapreve 1200 мг (600 мг каждого моноклонального антитела) составляет 6,8 (3,4 — 13,6) дней и 6,6 (3,4 — 13,6) дней для казиривимаба и имдевимаба соответственно (таблица 8). После введения казиривимаба и имдевимаба в виде однократной дозы Ronapreve 1200 мг подкожно (600 мг каждого моноклонального антитела), казиривимаб и имдевимаб имели оценочную PK популяционной биодоступности 71,8% и 71,7%, соответственно.

Распределение

Общий объем распределения, оцененный с помощью популяционного фармакокинетического анализа, составляет 7,161 л и 7,425 л для казиривимаба и имдевимаба, соответственно.

Биотрансформация

Специфические исследования метаболизма не проводились, поскольку казиривимаб и имдевимаб являются белками. Ожидается, что как человеческие моноклональные антитела IgG1, казиривимаб и имдевимаб будут расщепляться на небольшие пептиды и аминокислоты посредством катаболических путей таким же образом, как и эндогенный IgG.

Устранение

На основании популяционного PK-анализа конечный период полувыведения и клиренс казиривимаба и имдевимаба перечислены в таблице 11.

Таблица 11: Сводка значений конечного периода полувыведения и клиренса казиривимаба и имдевимаба после однократных внутривенных доз — оценки PK в популяции

Параметр	Казиривимаб среднее	Казиривимаб 5-й, 95-й процентиль	Cmdevimab означает	Имдевимаб 5-й, 95-й процентиль
Период полураспада (сутки)	29,8	(16,4, 43,1)	26,2	(16,9, 35,6)
CL (л / день)	0,182 (2,21% RSE)	(0,11, 0,3)	0,221 (1,87% RSE)	(0,15, 0,35)

Экскреция

Казиривимаб и имдевимаб являются моноклональными антителами и поэтому вряд ли будут выводиться почками.

Педиатрическая популяция

Подростки (≥12 лет и ≥40 кг) были включены в исследования (COV-2067, COV-2069), однако у этих субъектов не было данных PK. Поскольку диапазон массы тела подростков, как правило, находится в пределах диапазона массы тела взрослых субъектов, и, как правило, масса тела является основной ковариатой, влияющей на экспозицию в этом возрастном диапазоне, ожидается, что экспозиция казиривимаба и имдевимаба у подростков (≥40 кг) будет аналогичной. тем, у взрослых. Фармакокинетика казиривимаба и имдевимаба у педиатрических пациентов (<12 лет) не установлена.

Минимальная масса тела испытуемых в клинических исследованиях составляла 35,5 кг. Нет опыта использования у субъектов с более низкой массой тела, у которых прогнозируется повышение AUC и Cmax как минимум на 30%.

Пожилые люди

В популяционном PK-анализе возраст (от 18 до 96 лет) не был идентифицирован как значимая ковариата PK ни для казиривимаба, ни для имдевимаба.

По сравнению с пациентами моложе 65 лет воздействие казиривимаба и имдевимаба было сходным у пациентов в возрасте> 65 лет или ≥ 75 лет после внутривенного или подкожного введения.

Почечная недостаточность

Казиривимаб и имдевимаб представляют собой моноклональные антитела, которые не должны подвергаться значительному элиминации почками из-за их молекулярной массы (> 69 кДа). Основываясь на популяционном PK-анализе, минимальные концентрации казиривимаба и имдевимаба в сыворотке в стабильном состоянии были сопоставимы между пациентами с легкой или умеренной почечной недостаточностью или пациентами с CrCl <15 мл / мин, в том числе на диализе, и пациентами с нормальной функцией почек. Имеются ограниченные данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (n = 3).

Печеночная недостаточность

Ожидается, что казиривимаб и имдевимаб не будут подвергаться значительному выведению печенью. Влияние печеночной недостаточности на экспозицию казиривимаба и имдевимаба было оценено с помощью популяционного PK-анализа у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (n = 586 для казиривимаба и n = 599 для имдевимаба) (общий билирубин [TB] более чем в 1,0-1,5 раза выше верхний предел нормального [ULN] и любой аспартатаминотрансферазы [AST]); не было обнаружено клинически значимых различий в экспозиции казиривимаба и имдевимаба между пациентами с легким нарушением функции печени и пациентами с нормальной функцией печени. Ограниченные данные (n = 11) доступны для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.

Конкретные группы населения

Популяционный PK-анализ показывает, что следующие факторы не оказывают клинически значимого влияния на экспозицию касиривимаба и имдевимаба: возраст, пол, масса тела, раса, уровень альбумина, почечная недостаточность и легкая печеночная недостаточность.

По сравнению с эталонным субъектом весом 81 кг прогнозируется, что воздействия (AUCday28, Cmax и Cday28) будут на 20-30% выше у субъектов с 5-м процентилем массы тела (55,4 кг) и на 20-25% ниже у пациентов с 95-м процентилем. массы тела (123 кг) как для казиривимаба, так и для имдевимаба.

По сравнению с эталонным субъектом весом 81 кг, субъект с комбинацией ковариат, приводящей к наивысшей прогнозируемой популяции, CL казиривимаб-имдевимаб (белый, мужской, альбумин 29 г / л, 151,8 кг), по прогнозам, будет иметь отношения AUCday28, Cmax и Cday28. 0,48, 0,56 и 0,31 соответственно для казиривимаба и 0,47, 0,56 и 0,28 соответственно для имдевимаба.

5.3 Доклинические данные по безопасности

Исследования канцерогенности, генотоксичности и репродуктивной токсикологии касиривимаба и имдевимаба не проводились.

В токсикологическом исследовании на яванских макаках казиривимаб и имдевимаб не имели побочных эффектов при внутривенном или подкожном введении. Наблюдались не неблагоприятные изменения со стороны печени (незначительное кратковременное повышение АСТ и АЛТ).

В исследованиях тканевой перекрестной реактивности с казиривимабом и имдевимабом с использованием взрослых тканей человека и обезьяны и тканей человеческого плода связывания обнаружено не было.

Для лечения однократной дозой или по показаниям для острой профилактики, когда расчетная AUCcum на уровне NOAEL в 4-недельном токсикологическом исследовании сравнивается с прогнозируемой AUCinf у людей, кратность воздействия составляет приблизительно 37,5 и 52,3 для Ronapreve 1200 мг (600 мг). мг казиривимаба и 600 мг имдевимаба) внутривенно и 1200 мг (600 мг казиривимаба и 600 мг имдевимаба) подкожно, соответственно.

Для показаний хронической профилактики повторных доз, когда расчетная 4-недельная AUC после последней дозы на уровне NOAEL в 4-недельном токсикологическом исследовании (~ AUC tau, ss) сравнивается с прогнозируемой AUCtau, ss у людей, кратности экспозиции составляют приблизительно 35,3 и 49,1 для Ронапрев 1200 мг (600 мг казиривимаба и 600 мг имдевимаба) внутривенно и 1200 мг (600 мг казиривимаба и 600 мг имдевимаба) подкожных нагрузочных доз, за ​​которыми следует Ронапрев 600 мг (300 мг). мг казиривимаба и 300 мг имдевимаба) Q4W соответственно.

Существует потенциальный риск неудачи лечения из-за развития вирусных вариантов, устойчивых к казиривимабу и имдевимабу. При выборе вариантов лечения лечащие врачи должны учитывать распространенность вариантов SARS-CoV-2 в их районе, где имеются данные.

На основании тестирования in vitro ожидается, что комбинация казиривимаба и имдевимаба сохранит нейтрализующую способность в отношении следующих вариантов, вызывающих озабоченность / интерес: B.1.1.7 (происхождение из Великобритании / Alpha, B.1.351 (происхождение из Южной Африки / Beta, P.1 , B.1.427 / B.1.429 (происхождение из Калифорнии / Эпсилон), B.1.526 (происхождение из Нью-Йорка / Йота), B.1.617.1 / B.1.617.3 (происхождение из Индии / Каппа) и B.1.617.2 ( Индийское происхождение / Дельта); однако неизвестно, как данные нейтрализации in vitro коррелируют с клиническими исходами.

Противовирусная устойчивость

Существует потенциальный риск неудачи лечения из-за развития вирусных вариантов, устойчивых к казиривимабу и имдевимабу. При выборе вариантов лечения лечащие врачи должны учитывать распространенность вариантов SARS-CoV-2 в их районе, где имеются данные.

На основании тестирования in vitro ожидается, что комбинация казиривимаба и имдевимаба сохранит нейтрализующую способность в отношении следующих вариантов, вызывающих озабоченность / интерес: B.1.1.7 (происхождение из Великобритании / альфа), B.1.351 (происхождение из Южной Африки / бета), P .1 (бразильское происхождение / гамма), B.1.427 / B.1.429 (калифорнийское происхождение / эпсилон), B.1.526 (происхождение из Нью-Йорка / йота), B.1.617.1 / B.1.617.3 (происхождение из Индии / каппа ) и B.1.617.2 (происхождение из Индии / дельта), C.37 (происхождение из Перу / лямбда) и AY.1 / AY.2 (происхождение из Индии / дельта), однако неизвестно, как коррелируют данные нейтрализации in vitro. с клиническими исходами.

6. Фармацевтические данные

6.1 Список вспомогательных веществ

• L-гистидин
• Моногидрат моногидрохлорида L-гистидина
• Полисорбат 80
• Сахароза
• Вода для инъекций

6.2 Несовместимость

При отсутствии исследований совместимости этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

6.3 Срок годности

Невскрытый флакон: 12 месяцев.

Многодозовые флаконы по 20 мл в совместной упаковке

После первоначального прокола: если не использовать сразу, продукт во флаконе можно хранить в течение 6 часов при комнатной температуре до 25 ° C или не более 24 часов в холодильнике при температуре от 2 ° C до 8 ° C. В остальное время ответственность за используемое хранилище лежит на пользователе.

Одноразовые флаконы объемом 6 мл в совместной упаковке

После первоначальной пункции: лекарственное средство следует использовать немедленно, оставшийся продукт следует выбросить.

Разбавленный раствор для внутривенного введения

Перед введением раствор во флаконе требует разведения. Приготовленный инфузионный раствор предназначен для немедленного использования. Если немедленное введение невозможно, храните разбавленный инфузионный раствор казиривимаба и имдевимаба при температуре от 2 до 8 ° C не более 24 часов и при комнатной температуре до 25 ° C не более 6 часов. В остальное время ответственность за используемое хранилище лежит на пользователе. При охлаждении дайте мешку для внутривенных инфузий достичь комнатной температуры примерно за 30 минут до введения.

Хранение шприцев для подкожного введения

Этот продукт не содержит консервантов, поэтому приготовленные шприцы следует вводить немедленно. Если немедленное введение невозможно, храните приготовленные шприцы казиривимаба и имдевимаба при температуре от 2 до 8 ° C не более 24 часов и при комнатной температуре до 25 ° C не более 4 часов. В остальное время ответственность за используемое хранилище лежит на пользователе. В холодильнике дайте шприцам уравновеситься до комнатной температуры примерно за 10-15 минут до введения.

6.4 Особые меры предосторожности при хранении

Невскрытый многодозовый флакон

• Хранить в холодильнике (от 2 ° C до 8 ° C).
• Не мерзни
• Не трясти
• Храните флаконы в оригинальной картонной упаковке для защиты от света.
• Условия хранения после разведения лекарственного средства см. В разделе 6.3.

6.5 Тип и содержимое контейнера

Ронапрев выпускается в прозрачных стеклянных флаконах типа 1 во флаконах по 20 или 6 мл.

Каждая картонная упаковка содержит 2 флакона в упаковке:

Ронапрев 120 мг / мл раствор для инфузий или инъекций, многодозовые флаконы

Упаковка из двух прозрачных стеклянных флаконов типа I по 20 мл с пробкой из бутилкаучука, содержащих один флакон с 11,1 мл раствора 1332 мг казиривимаба и один флакон с 11,1 мл раствора с 1332 мг имдевимаба.

Ронапрев 120 мг / мл раствор для инфузий или инъекций, одноразовый флакон

Упаковка из двух прозрачных стеклянных флаконов типа I по 6 мл с бутилкаучуковой пробкой, содержащих один флакон 2,5 мл раствора 300 мг казиривимаба и один флакон 2,5 мл раствора 300 мг имдевимаба.

6.6 Особые меры предосторожности при утилизации и другом обращении

Общие меры предосторожности

Флаконы казиривимаба и имдевимаба следует проверять визуально, чтобы убедиться в отсутствии твердых частиц или обесцвечивания перед введением. Если наблюдаются твердые частицы или изменение цвета, флакон следует выбросить в соответствии с местными правилами утилизации.

Не встряхивайте и не замораживайте флаконы.

Подготовка Ронапрева для внутривенного вливания

Ронапрев должен быть приготовлен медицинским работником в асептических условиях:

1) Извлеките флаконы с казиривимабом и имдевимабом из холодильника и дайте им уравновеситься до комнатной температуры в течение примерно 20 минут перед приготовлением.

• Не подвергайте прямому воздействию тепла
• Не встряхивайте флаконы

2) Перед введением осмотрите флаконы с казиривимабом и имдевимабом на предмет наличия твердых частиц и обесцвечивания. В случае соблюдения любого из них флакон необходимо выбросить и заменить новым флаконом.

• Раствор для каждого флакона должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, от бесцветного до бледно-желтого.

3) Получите предварительно заполненный мешок для внутривенных инфузий [сделанный из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (ПО)], содержащий 50 мл, 100 мл, 150 мл или 250 мл раствора для инъекций 0,9% хлорида натрия или 5% раствора для инъекций декстрозы.

4) Достаньте соответствующий объем казиривимаба и имдевимаба из каждого соответствующего флакона и введите в предварительно заполненный инфузионный пакет, содержащий 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор декстрозы (см. Раздел 4.2, таблица 1).

5) Аккуратно перемешайте инфузионный пакет, перевернув его. Не трясите.

6) Ронапрев не содержит консервантов, поэтому разбавленный раствор для инфузии следует вводить немедленно.

• Если немедленное введение невозможно, храните разбавленный инфузионный раствор казиривимаба и имдевимаба при температуре от 2 до 8 ° C не более 24 часов и при комнатной температуре до 25 ° C не более 6 часов. Если охладить, дайте инфузионному раствору уравновеситься до комнатной температуры примерно за 30 минут до введения.

Введение Ронапрева путем внутривенной инфузии

1) Соберите рекомендуемые материалы для инфузии:

• Инфузионный набор из поливинилхлорида (ПВХ), ПВХ с полиэтиленовым (PE) или полиуретановым (PU) покрытием
• Встроенный или дополнительный фильтр из полиэфирсульфона, полисульфона или полиамида от 0,2 мкм до 5 мкм для внутривенного введения

2) Присоедините инфузионный набор к мешку для внутривенных вливаний.

3) Заправьте инфузионный набор.

4) Введите весь инфузионный раствор в пакет с помощью насоса или самотеком через внутривенную линию, содержащую стерильный, линейный или дополнительный фильтр из полиэфирсульфона, полисульфона или полиамида от 0,2 до 5 мкм для внутривенного введения (см. Раздел 4.2, Таблица 2).

5) Приготовленный раствор для инфузий нельзя применять одновременно с другими лекарствами. Совместимость инъекций казиривимаба и имдевимаба с внутривенными растворами и лекарствами, кроме инъекций 0,9% хлорида натрия или 5% инъекций декстрозы, не известна.

6) После завершения инфузии промойте трубку с помощью инъекции 0,9% хлорида натрия или 5% раствора декстрозы, чтобы обеспечить доставку необходимой дозы.

7) После внутривенной инфузии следует наблюдать за пациентами в соответствии с местной медицинской практикой.

Подготовка Ронапрева для подкожной инъекции

Извлеките флаконы с казиривимабом и имдевимабом из холодильника и дайте им уравновеситься до комнатной температуры в течение примерно 20 минут перед приготовлением. Не подвергайте прямому воздействию тепла. Не встряхивайте флаконы.

Перед введением осмотрите флаконы с казиривимабом и имдевимабом на предмет наличия твердых частиц и обесцвечивания. В случае соблюдения любого из них флакон необходимо выбросить и заменить новым флаконом. Раствор для каждого флакона должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, от бесцветного до бледно-желтого.

1) Ронапрев должен быть приготовлен с использованием соответствующего количества шприцев (см. Раздел 4.2, таблица 3). Получите полипропиленовые шприцы на 3 или 5 мл с люэровским соединением и иглами для переноса 21-го калибра.

2) Наберите соответствующий объем казиривимаба и имдевимаба из каждого соответствующего флакона в каждый шприц (см. Раздел 4.2, таблица 3), всего 4 шприца для комбинированной общей дозы 1200 мг и всего 2 шприца для комбинированной дозы 600 мг. общая доза. Храните оставшийся продукт, как указано в Разделе 6.3.

3) Замените иглу для переноса 21-го размера на иглу 25-го или 27-го размера для подкожной инъекции.

4) Этот продукт не содержит консервантов, поэтому приготовленные шприцы следует вводить немедленно. Если немедленное введение невозможно, храните приготовленные шприцы касиривимаба и имдевимаба при температуре от 2 до 8 ºC не более 24 часов и при комнатной температуре до 25 ºC не более 4 часов. В холодильнике дайте шприцам уравновеситься до комнатной температуры примерно за 10-15 минут до введения.

Введение Ронапрева путем подкожной инъекции

• Для введения дозы 1 200 мг Ронапрева (600 мг казиривимаба и 600 мг имдевимаба) соберите 4 шприца (см. Раздел 4.2, таблица 3) и подготовьтесь к подкожным инъекциям.
• Для введения дозы 600 мг Ронапрева (300 мг казиривимаба и 300 мг имдевимаба) соберите 2 шприца (см. Раздел 4.2, таблица 3) и подготовьтесь к подкожным инъекциям.
• Вводите подкожные инъекции последовательно, каждую в разные места инъекции, в верхнюю часть бедра, верхнюю часть рук или живот, за исключением 5 см вокруг пупка. Следует избегать талии.
• При проведении подкожных инъекций медработникам рекомендуется использовать разные квадранты живота, бедер или верхних конечностей для разделения каждой подкожной инъекции 2,5 мл казиривимаба и имдевимаба. ЗАПРЕЩАЕТСЯ вводить инъекции в нежную, поврежденную, покрытую синяками или рубцами кожу.

Утилизация

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

При использовании и утилизации шприцев и других медицинских игл следует строго соблюдать следующие правила:

• Иглы и шприцы нельзя использовать повторно.
• Поместите все использованные иглы и шприцы в контейнер для острых предметов (одноразовый контейнер с защитой от проколов).

7. Владелец торговой лицензии

8. Номер (а) регистрационного удостоверения.

PLGB 00031/0925

9. Дата первой авторизации / продления авторизации.

Дата первой авторизации: 19 августа 2021 г.

10. Дата пересмотра текста.

1. Дом
2. Маркетинговые разрешения, варианты и руководство по лицензированию
3. Нормативное одобрение Ronapreve

СОДЕРЖАНИЕ

1. Краткое описание характеристик продукта
2. 1.Название лекарственного средства
3. 2.Качественный и количественный состав
4. 3.Форма выпуска
5. 4.Клинические особенности
6. 5.Фармакологические свойства
7. 6.Фармацевтические характеристики
8. 7.Держатель торговой лицензии
9. 8.Номер (а) регистрационного удостоверения
10. 9.Дата первой авторизации / продления авторизации
11. 10.Дата редакции текста

Медицинские визы в Великобританию. Визы для лечения и вакцинирования в Англию, в Шотландию, в Уэльс и в Северную Ирландию в 2022 и в 2023 годах. Медвизы для россиян в Лондон, в Англию. Как получить медицинскую визу для вакцины в Великобританию. Все виды британских виз в 2022-2023

 

Телеграм канал WikiVisa https://t.me/wikivisa