Проекты быстрого реагирования помогают государственным ведомствам понять научные данные, лежащие в основе той или иной политической проблемы или области, путем объединения экспертов из академических кругов, промышленности и правительства за одним круглым столом. Эти краткие протоколы совещаний призваны предоставить доступные научные рекомендации для лиц, принимающих политические решения. Они отражают совокупные мнения участников круглого стола на момент обсуждения и не являются заявлениями о государственной политике. 

Протокол заседания круглого стола под председательством Дамы Анджелы Маклин, главного научного советника правительства.

21 марта 2024 г., с 15:00 до 16:30.

Ключевые моменты

Разработка противовирусных препаратов

1. Расследование, проведенное альянсом INTREPID, выявило лишь небольшое количество противовирусных препаратов, находящихся в настоящее время в разработке (Альянс INTREPID, 2024). Альянс INTREPID — это объединение 7 фармацевтических компаний, занимающихся исследованиями и разработками в области противовирусной терапии для борьбы с будущими пандемиями. 

2. Проблема заключается не в пробелах в фундаментальном научном понимании, хотя некоторые семейства вирусов требуют дальнейших систематических исследований. Главная трудность – это нехватка финансирования на всех этапах научно-исследовательских и опытно- конструкторских работ во всем мире.

3. Международная научно-исследовательская деятельность недостаточно скоординирована, чтобы максимально эффективно распределять ограниченные финансовые ресурсы и гарантировать, например, что не все работают над одним и тем же целевым белком.

4. Частные инвесторы и фармацевтические компании не отдают приоритет инвестициям в разработку противовирусных препаратов, поскольку без стимулов инвестиционная привлекательность слаба, а доходность неопределенна.

5. Поддержка государством исследований и разработок в области противовирусных препаратов должна быть достаточно масштабной и продолжительной, чтобы устранить этот сбой рынка. Преимущества будут получены за счет снижения высоких экономических и социальных издержек, связанных с пандемией ( ОЭСР , 2021).

6. Среди политических лидеров и общественности низкий уровень осведомленности о ценности терапевтических средств во время пандемии, помимо вакцин.

7. Для продвижения разработки терапевтических средств против потенциальных будущих пандемий необходима формальная глобальная коалиция, как это рекомендовано в рамках «Миссии 100 дней». В нее должны быть включены фармацевтические компании, правительства, международные организации и ученые ( IPPS , 2024), и она должна работать над достижением заявленных целей, таких как создание библиотеки исследований противовирусных препаратов с открытым доступом.

8. Инициативы, направленные на устранение рыночных пробелов в других областях, которые можно было бы скопировать:

• Подход США к государственному финансированию НИОКР в области редких заболеваний ( NORD , 2024).
• Правительства Австралии и Великобритании предлагают стимулы для привлечения производителей лекарств при условии, что эти компании будут инвестировать в национальные научно-исследовательские экосистемы и сотрудничать с ними.
• Было показано, что соглашения о предварительном рыночном финансировании ( AMC ) (Всемирный банк, 2024 г.), в рамках которых доноры выделяют средства для гарантирования цены на лекарства от определенных заболеваний, стимулируют исследования и разработки .
• Инновации, предпринятые регулирующими органами, такими как FDA , EMA и MHRA , во время и после пандемии COVID-19, ускорили разработку и утверждение лекарственных препаратов.   

Требования к разработке (широкоспектральных) противовирусных препаратов

Задача

9. Разработка противовирусных препаратов широкого спектра действия затруднена из-за отсутствия общих мишеней для действия лекарств в разных семействах вирусов. В целом, вероятно, будет наблюдаться компромисс между противовирусной эффективностью и специфичностью.

10. Наибольшие различия наблюдаются между вирусами из разных семейств, такими как коронавирусы и вирусы гриппа. В целях настоящего документа под противовирусными препаратами широкого спектра действия понимаются препараты, воздействующие на более чем один вирус, как внутри одного семейства, так и из нескольких семейств. Противовирусные препараты, воздействующие на разные семейства, также известны как пан-противовирусные препараты.

11. В настоящее время наиболее широко применяемые одобренные противовирусные препараты нацелены максимум на 3 или 4 семейства вирусов, хотя интерфероны и нуклеозидные аналоги потенциально могут выходить за эти рамки.

Противовирусные мишени и механизмы

12. Противовирусные препараты могут действовать либо на вирус, либо на организм хозяина. Однако вещества, воздействующие на организм хозяина, могут влиять на нормальные функции, вызывая токсические побочные эффекты, и большинство одобренных FDA противовирусных препаратов (90%) воздействуют на вирус (Tompa et al., 2021). Маравирок и интерфероны являются редкими примерами противовирусных препаратов, воздействующих на организм хозяина. Маравирок препятствует проникновению ВИЧ в клетку хозяина, в то время как интерфероны запускают широкий, врожденный иммунный ответ.

13. Большинство одобренных в настоящее время противовирусных препаратов, воздействующих на вирусы, нарушают репликацию вируса; большинство из них являются ингибиторами вирусной полимеразы (Adamson et al., 2021). Аналоги нуклеозидов, которые вызывают высокую скорость генетических мутаций во время репликации вируса, приводящих к гибели вируса из-за ошибки (примером является противовирусный препарат против SARS-CoV-2 молнупиравир), являются многообещающими кандидатами на роль противовирусных препаратов широкого спектра действия и пан-противовирусов (Geraghty et al., 2021; Malone et al., 2021).

Малые молекулы против биопрепаратов

14. Противовирусные препараты могут быть как низкомолекулярными, так и биологическими. Низкомолекулярные противовирусные препараты обычно вводятся перорально (в форме таблеток, капсул или жидкости); парентерально (например, внутривенно или внутримышечно), если пероральный прием затруднен; или в виде назального спрея. Они также легко хранятся и распространяются. Биологические препараты, такие как антитела или другие белки или нуклеиновые кислоты, требуют хранения в холодильнике, и большинство из них в настоящее время вводятся инъекционно.

15. Простота распространения и применения важна для быстрого и справедливого глобального распределения противовирусных препаратов в случае вспышки или развития эпидемии. В области исследований и разработок биологических препаратов изучается возможность назального введения при инфекциях верхних дыхательных путей для преодоления подобных проблем.

16. Биологические препараты, такие как моноклональные антитела ( мАБ ), вероятно, станут первыми терапевтическими средствами в случае новой пандемии благодаря своей безопасности и быстрой разработке. Длительный период полураспада in vivo делает их важными кандидатами для доконтактной профилактики (предотвращения инфекции), особенно для людей с ослабленным иммунитетом, которые могут не реагировать на вакцины ( IPPS , 2024).

17. Противовирусные препараты, основанные на платформенных технологиях мРНК (например, кодирующие антитела или противовирусные последовательности CRISPR/Cas9 ), могут предложить более дешевый и доступный путь к созданию биопрепаратов. Глобальный центр Камминга, ВОЗ и НПО , такие как Фонд Билла и Мелинды Гейтс, сосредоточены на технологиях мРНК и рассматривают их как средство для быстрого создания как вакцин, так и терапевтических средств (Институт Доэрти, 2024; ВОЗ , 2024; Фонд Билла и Мелинды Гейтс, 2024).

стратегия противовирусной защиты в условиях пандемии

18. Ожидается, что ВОЗ опубликует обновленную версию своего списка приоритетных патогенов позднее в этом году ( ВОЗ , 2024). Разработка панели или арсенала противовирусных препаратов для каждого вируса из списка, как специфических для вируса, так и широкого/межсемейного действия, позволит максимально увеличить вероятность нахождения эффективной терапии.

19. Одноцепочечные РНК- вирусы имеют наивысший приоритет, поскольку на них приходится большая часть (около 80%) глобального бремени вирусных заболеваний.

20. В идеале панели должны включать как противовирусные препараты, воздействующие на вирус, так и препараты, воздействующие на организм хозяина, в том числе противовирусные препараты, регулирующие иммунную систему.

21. Клинические испытания новых противовирусных препаратов можно проводить на существующих эндемичных представителях семейства вирусов, чтобы понять их фармакокинетику (перемещение по организму) и фармакодинамику (биологические эффекты), что позволило бы выбрать подходящий препарат в случае вспышки нового вируса. Решение проблемы текущего бремени болезней могло бы укрепить аргументы в пользу финансирования на сегодняшний день. 

22. Все препараты, входящие в состав панели, должны пройти испытания Фазы 1 (безопасность и дозировка) в различных дозах, поскольку эффективная доза для конкретного нового вируса будет неизвестна. Хранение всех препаратов в запасах может оказаться нецелесообразным. Однако быстрого реагирования можно добиться, если все они будут доступны в достаточном количестве для испытаний Фазы 2 (эффективность и побочные эффекты) на новом вирусе, с разработанными протоколами тестирования и готовностью к производству.

23. Использование комбинаций противовирусных препаратов снижает вероятность развития лекарственной устойчивости. Препараты-кандидаты следует тестировать в комбинациях с самого начала.

24. Противовирусные препараты могут применяться различными способами в зависимости от их свойств: доконтактная профилактика (которая может использоваться для контроля вспышек заболеваний), постконтактная профилактика (для предотвращения или уменьшения тяжести инфекции) или лечение заболеваний.

Участники

• Дама Анджела Маклин (председатель; главный научный советник правительства)
• Эндрю Оуэн (Институт пандемий, Ливерпульский университет)
• Эндрю Скингсли ( GSK )
• Аннетт фон Делфт (Оксфордский университет)
• Дэмиан Пёрселл (Мельбурнский университет)
• Деннис Лиотта (Университет Эмори)
• Элеанор Фиш (Университет Торонто)
• Хьюлвен Филпот (Международный секретариат по готовности к пандемиям)
• Джеймс Андерсон (INTREPID Alliance)
• Джеймс Розен (READDI Inc)
• Джано Костард (SPRIND)
• Курош Эбрахими (Королевский колледж Лондона)
• Лори Энглер-Тодд (Канадское отделение CSA )
• Майк Вестби (RQ Biotechnology)
• Натаниэль Мурман (READDI Inc)
• Сайе Ху (Ливерпульский университет)
• Свати Бхат ( MHRA )

Ссылки

Адамсон, CS, Чибале, К., Госс, RJ, Джаспарс, М., Ньюман, DJ и Доррингтон, RA, 2021. Разработка противовирусных препаратов: подготовка к следующей пандемии . Chemical Society Reviews, 50(6), стр. 3647-3655.  

Фонд Билла и Мелинды Гейтс, 2023. Фонд Гейтса будет способствовать ускорению инноваций и производства мРНК- вакцин в Африке и во всем мире .

Институт Доэрти, 2024. Глобальный центр Камминга по разработке методов лечения пандемий выделяет грант в размере 17 миллионов австралийских долларов .

Герагти, Р. Дж., Алиота, М. Т. и Боннак, Л. Ф., 2021. Стратегии противовирусной терапии широкого спектра действия и аналоги нуклеозидов . Вирусы, 13(4), с. 667.

Альянс INTREPID, 2024. Клинические разработки противовирусных препаратов .

IPPS , 2024. Дорожная карта терапевтических мероприятий «100 дней миссий».

Мэлоун, Б. и Кэмпбелл, Э. А., 2021. Молнупиравир: кодирование катастрофы. Nature Structural & Molecular Biology , 28(9), стр. 706-708.

NORD , 2024. Присоединяйтесь к сообществу людей с редкими заболеваниями .

ОЭСР , 2021. Реагирование на пробел в страховом покрытии, связанный с COVID-19 и пандемией .

Томпа, Д.Р., Иммануэль, А., Шрикант, С. и Кадхирвел, С., 2021. Тенденции и стратегии борьбы с вирусными инфекциями: обзор противовирусных препаратов, одобренных FDA . Международный журнал биологических макромолекул, 172, стр. 524-541.

Всемирный банк, 2024. Предварительные рыночные обязательства (AMC) .

Всемирная организация здравоохранения, 2024. План научно-исследовательских и опытно-конструкторских работ . 

Всемирная организация здравоохранения, 2024. Центр трансфера технологий мРНК — вакцин .

Всемирная организация здравоохранения, 2024. План ВОЗ по НИОКР в области эпидемий .